Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации


Скачать 296.02 Kb.
НазваниеТоксикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации
страница1/3
Дата публикации20.04.2013
Размер296.02 Kb.
ТипЗакон
userdocs.ru > Биология > Закон
  1   2   3




Глава 4. Токсикокинетика
Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации (рис. 4).



Рисунок 4. Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком
Возможности современной науки по изучению токсикокинетики различных веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах. Токсикокинетические характеристики каждого вещества изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.

^ 4.1. Общие понятия токсикокинетики
С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т.д.) с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами (рис. 5).

^ Рисунок 5. Схема движения веществ (С) по основным компартментам организма
В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

Растворение - накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т.д.) вещества.

Конвекция - механическое “перемешивание” среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах - 0,03 - 0,05 см/сек; в аорте - 20 см/сек), перемешивание токсиканта в крови, в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

Диффузия - перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движения молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осуществляются на небольшие расстояния - от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорционально квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10-2 с, для 1 мм - 100 с, для 10 мм - 10000 с, т.е. три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.

Фильтрация - движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления.

Осмос - процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего, под влиянием силы осмотического давления. Осмотическое давление раствора пропорционально количеству частиц растворенного вещества.

Токсикокинетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организации клеток, органов, тканей и организма в целом.

К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикокинетику, относятся:

- агрегатное состояние. Как известно вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобиотика, т.е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоянием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жидкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через желудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы;

- коэффициент распределения в системе “масло/вода”. Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на способность соединений преимущественно накапливаться в соответствующей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водорастворимые - в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкости), а также преодолевать биологические барьеры;

- размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т.д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксенобиотиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкие и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (МВ более 150000) для этого требуются часы;

- наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ через барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические барьеры: ионы Fe+2 - всасываются в желудочно-кишечном тракте, а Fe+3 - нет;

- величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы в условиях внутренней среды;

- химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов.

^ Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсикокинетику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разделяющих их биологических барьеров.

Основными свойствами компартментов являются:

- соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биологические мембраны, жировая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т.д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливается жирорастворимые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жировой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.

- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей, с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) активно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, таллий и т.д.). Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец).

К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) относятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнцефалический, плацентарный и т.д.) покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры - гидрофобные образования, богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффициента распределения в системе “масло/воды” (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат “поры” - заполненный водой “каналы” в биологическом барьере (структура и размеры пор в различный барьерах совершенно различны).

Основные свойства барьеров:

- толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Как видно из данных приведенных в таблице 3, среди барьеров, образованных покровными тканями, наибольшую поверхность имеет альвеолярно-капиллярный барьер легких и слизистая тонкого кишечника.
Таблица 3.

^ Площадь “всасывающих” поверхностей тела человека, м2


Орган

Площадь

Кожа

Полость рта

Желудок

Тонкий кишечник

Толстый кишечник

Прямая кишка

Полость носа

Легкие

1,2 - 2

0,02

0,1 - 0,2

100

0,5 - 1,0

0,04 - 0,07

0,01

70


Однако наибольшую суммарную площадь поверхности, во много раз превосходящую площадь покровных тканей и гистогематических барьеров, имеет гипотетический интегральный барьер, образуемый мембранами всех клеток организма, отделяющий их от внеклеточной жидкости. Поэтому все, что всасывается в организм через покровные ткани, быстро попадает в клетки тех или иных органов;

- наличие и размеры пор. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения. Диаметр пор и их суммарная площадь в различных биологических барьерах не одинакова (табл. 4).
Таблица 4.

^ Характеристики различных биологических барьеров


Тип барьера

Проницаемость для веществ

Примеры

Липидная мембрана (поры отсутствуют)

Хорошо растворимые в жирах, неионизированные молекулы

Слизистые полости рта, эпителий почечных канальцев, эпителий кожи, гематоэнцефалический барьер

Липидная мембрана с порами малого диаметра (0,3 - 0,8 нм)

Хорошо растворимые в жирах и низкомолекулярные водорастворимые молекулы (до 200 Д)

Эпителий тонкой и толстой кишки

Липидная мембрана с порами средних размеров (0,8 - 4 нм)

Липофильные и в меньшей степени гидрофильные молекулы

Слизистые оболочки глаз, носоглотки, мочевого пузыря

Липидная мембрана с порами большого диаметра (более 4 нм)

Липофильные и гидрофильные молекулы с молекулярной массой

до 4000 Д

Печеночные капилляры, желчные капилляры, альвеолярно-капиллярный барьер, капилляры кожи, мышц

Пористая мембрана

Гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 50000 Д

Гломерулярный аппарат почек


- наличие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ. Не растворимые в липидах соединения диффундируют и фильтруются через биопоры, либо преодолевают барьер благодаря механизму активного транспорта. Активный транспорт веществ через биологические мембраны проходит с большей скоростью, чем диффузия. Он осуществляется специальными транспортными белками и следует закономерностям ферментативных реакций. Активный транспорт обеспечивает ток малых молекул и ионов против градиента их концентраций. Для обеспечения процессов нужна энергия, запасенная в форме макроэргических соединений (например, АТФ) (табл. 5).
^ Таблица 5.

Признаки специфического транспорта



1. Связывание ксенобиотика с наружной поверхностью мембраны и молекулой-носителем

2. Транслокация связавшегося вещества через мембрану специальным носителем

3. Высвобождение вещества из связи с носителем внутри клетки

4. Субстратная специфичность взаимодействия вещества с носителем

5. Кинетика процесса, описываемая гиперболой (наличие максимальной скорости процесса - Vmax, и константы процесса - Km)

6. Наличие веществ, избирательно блокирующих процесс

7. Более высокая скорость процесса в сравнении с процессом диффузии


Транспорт через биологические мембраны токсикантов, имеющих очень большую массу (белковых токсинов), может осуществляться с помощью цитозов (пиноцитоза, рецептор-связанного эндоцитоза и т.д.). Цитозы - процессы, неразрывно связанные с клеточным метаболизмом (табл. 6).

^ Таблица 6.

Транспорт веществ путем цитозов



1. Эндоцитозы: захват вещества клеткой

1.1. Фагоцитоз: захват корпускулярных частиц

1.2. Пиноцитоз: захват капель жидкости и растворенных в ней молекул

1.3. Рецептор-обусловленный эндоцитоз: связывание макромолекул на специфических рецепторах клеточной мембраны с последующим образованием шероховатых везикул

2. Экзоцитзы: выделение веществ из клетки

2.1. Гранулокринная секреция: выделение везикул, содержащих клеточное вещество

2.2. Отпочковывание: выделение части цитоплазмы содержащихся в ней веществ путем краевого отделения части клетки

3. Трансцитоз (цитопемзис): транспорт веществ через объем клетки

4. Синцитозы

4.1. Слияние клеток

4.2. Слияние клеток липидными везикулами, содержащими вещества

5. Интрацитоз: образование везикул и их слияние внутри клетки


4.2. Резорбция
Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.

Основными структурами, участвующими в резорбции токсикантов, являются легкие (ингаляционное воздействие), кожа (трансдермальное воздействие), желудочно-кишечный тракт (энтеральное воздействие, пероральная интоксикация).
^ Ингаляционное поступление

Легкие являются основным путем поступления в организм газов (паров) и аэрозолей.

Благодаря большой площади поверхности и тесному контакту воздуха с капиллярным руслом, процесс резорбции здесь проходит с высокой эффективностью.

Скорость перехода газа (пара) из вдыхаемого воздуха в кровь тем выше, чем больше градиент концентрации в системе воздух-кровь. Содержание газа в оттекающей от легких крови пропорционально его парциальному давлению во вдыхаемом воздухе. Усиление легочной вентиляции увеличивает диффузию газа (пара) в направлении концентрационного градиента или градиента парциального давления (из организма - в организм, в зависимости от указанных выше условий). Скорость резорбции газообразного (парообразного) токсиканта увеличивается с увеличением скорости кровотока в легочной ткани.

Захват газов кровью зависит от их растворимости в крови. При прочих равных условиях, состояние равновесия в системе альвеолярный воздух - кровь, устанавливается тем быстрее, чем менее растворим токсикант в крови.

Легочная резорбция аэрозолей. Аэрозоли представляют собой фазовые смеси, состоящие из воздух и мелких частиц жидкости (туман) или твердого вещества (дымы). Закономерности резорбции аэрозолей в дыхательных путях отличаются от закономерностей резорбции газов (паров).

Резорбция в дыхательной системе аэрозоля является функцией количества вещества, адсорбировавшегося на поверхности легких и дыхательных путей и зависит от концентрации аэрозоля, размера его частиц, частоты и глубины дыхания.

Адсорбция крупных частиц (около 5 мкм) происходит преимущественно в верхних дыхательных путях, мелких частиц (около 1 мкм) - в глубоких отделах дыхательных путей и альвеолах.

В силу тесного контакта между альвеолярным воздухом и капиллярным руслом, порозности альвеолярно-капиллярного барьера в дыхательных путях могут всасываться даже макромолекулы (ботулотоксин и др.). Частицы аэрозоля, адсорбировавшиеся на поверхности дыхательных путей, могут захватываться макрофагами и с ними поступать в кровоток.

Некоторые вещества, действуя в форме газов и аэрозолей, обладая высокой реакционной способностью, взаимодействуют непосредственно с легочной тканью, вызывая местное действие (хлор, фосген и т.д.). Такие вещества резорбции практически не подвергаются; закономерности, характеризующие процесс, на них не распространяются.
  1   2   3

Похожие:

Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconОбщие понятия токсикокинетики План лекции
Токсикокинетика — раздел токсикологам, в рамках которого изучаются за­кономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения,...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconТоксикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого...
Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconПлан лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор
Токсикодинамика — раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconПрактическая работа № Ареал. Типы ареалов и их границы
Цель: понять закономерности современного распределения растений и объяснить факты и причины такого распределения
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconНатрий ( Na ) – макроэлемент (0,25%)
Топография распределения в организме: 50% во внеклеточной жидкости, 40 в костях и хрящах, около 10%-в клетках. В организме человека...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconКроссворд «имя прилагательное»
Ключевое слово: Раздел науки о языке, в котором изучаются словосочетание и предложение, правила их построения
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconКалий ( K) – макроэлемент (0,22%)
Топография распределения в организме: печень, почки,сердце,мозг,мышцы,кровь и т д
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconКремний ( Si) – микроэлемент (0,001%)
Топография распределения в организме: печень, надпочечники, волосы, кости, хрусталик
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconМетаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции коньюгации...
Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции коньюгации с глукуроновой кислотой, серной кислотой, глицином. Глюкуроновая...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconМетаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции коньюгации...
Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции коньюгации с глукуроновой кислотой, серной кислотой, глицином. Глюкуроновая...
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2015
контакты
userdocs.ru
Главная страница