Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации


Скачать 296.02 Kb.
НазваниеТоксикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации
страница2/3
Дата публикации20.04.2013
Размер296.02 Kb.
ТипЗакон
userdocs.ru > Биология > Закон
1   2   3

^ Поступление через кожу

Морфология, биохимия кожи препятствуют резорбции большинства токсикантов. Для водорастворимых веществ кожа представляет непреодолимый барьер. Некоторой проницаемостью кожные покровы обладают для веществ, хорошо растворимых в липидах (например, для зомана, фосфорилтиохолинов, иприта, люизита, тетраэтилсвинца и т.д.). Возможны два способа прохождения токсиканта через кожу: трансэпидермальный (через клетки эпидермиса) и трансфолликулярный (через волосяные фолликулы).

Помимо способности растворяться в липидах, на скорость резорбции веществ через кожу влияет: агрегатное состояние, дисперсность (размер частиц аэрозолей), площадь и область кожных покровов, на которую нанесен токсикант, интенсивность кровотока в кожных покровах.

Механические повреждения, мацерация кожи, раздражение, сопровождающиеся усилением кровотока, усиливают процесс резорбции токсикантов. Некоторые органические растворители, разрушающие липидный слой кожи, могут усиливать кожную резорбцию.
^ Поступление через желудочно-кишечный тракт

Энтеральная резорбция предполагает хотя бы минимальную растворимость токсиканта в содержимом ЖКТ. Слизистая желудочно-кишечного тракта в силу особенностей строения приспособлена для быстрой резорбции веществ. Поскольку сосудистая сеть желудочно-кишечного тракта развита хорошо, резорбция здесь не лимитирована фактором кровоснабжения. Закономерности резорбции аналогичны во всех отделах желудочно-кишечного тракта.

Имеющиеся особенности всасывания в различных отделах ЖКТ определяются:

- различиями рН содержимого отделов. Содержимое желудка имеет кислую реакцию. Слабые кислоты (например, производные барбитуровой кислоты и др.), в основном, здесь находятся в недиссоциированном состоянии, и потому относительно легко всасываются. Слабые основания (алкалоиды), напротив, в желудочном соке находятся в форме ионов, и потому - не всасываются. В кишечнике рН - щелочная и поэтому здесь преобладает ионизированная форма кислот и неионизированная форма слабых оснований.

- неодинаковой площадью всасывающей поверхности (см. табл. 1).

Количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токсикантом могут существенно повлиять на скорость его резорбции.
4.3. Распределение
Транспорт веществ кровью

Всосавшееся вещество попадает в кровь и с током крови разносится по организму. Кровь может осуществлять транспорт веществ в свободной и связанной форме.

Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, гликопротеиды и липопротеиды плазмы крови. В основе связывания ксенобиотиков белками лежит образование между ними слабых гидрофобных, водородных и ионных связей. Связанные соединения приобретают характеристики распределения, свойственные белкам. Сильные связи белок-ксенобиотик затрудняют отток вещества в ткани.

Положительно заряженные ксенобиотики могут адсорбироваться на отрицательно заряженной мембране эритроцитов. Липофильные вещества проникают через эритроцитарную мембрану и взаимодействуют с гемоглобином. Связавшаяся с гемоглобином фракция ксенобиотика порой не в состоянии диффундировать из клетки и длительно циркулирует в таком состоянии в крови.
^ Поступление в ткани

Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (см. выше). Дополнительными факторами, влияющими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов (рис. 6) а также суммарная площадь их капиллярного русла (табл. 7).

Рисунок 6. Особенности кровоснабжения различных органов и тканей
^ Таблица 7.

Площадь капиллярного русла различных органов собаки, см2/г ткани



Мозг

Почки

Печень

Легкие

Мышцы

240

350

250

250

70


Так, например, захвату ксенобиотиков печенью способствуют хорошее кровоснабжение органа, высокая степень порозности эндотелия капиллярного русла. Клеточные мембраны гепатоцитов также содержат большое количество пор, что облегчает поступление веществ в клетки. Помимо указанного, накоплению ксенобиотиков в органе способствуют механизмы их активного захвата из плазмы крови (активный транспорт кислот, щелочей, пиноцитоз макромолекул).

Напротив, проникновение из крови в ЦНС многих (прежде всего водорастворимых) ксенобиотиков существенно затруднено наличием так называемого гематоэнцефалического барьера.

Гематоэнцефалический барьер формируется при участии ряда анатомических структур головного мозга.

Во-первых, эндотелий капиллярного русла головного мозга отличается от эндотелия других органов чрезвычайно тесным контактом клеток друг с другом. Эффективный радиус пор капилляров мозга значительно меньше, чем в других тканях и составляет, например, у кролика 0,7 - 0,9 нм. Крупные молекулы не в состоянии проникать через эндотелиальный барьер. Водорастворимые и заряженные молекулы могут проходить непосредственно через биомембраны и цитоплазму эндотелиальных клеток только в том случае, если имеют малые размеры (CN-). В норме эндотелиальные клетки мозга лишены способности к пиноцитозу. Лишь при некоторых патологических состояниях (гипоксия мозга) в эндотелии сосудов образуются пиноцитарные вакуоли, при этом возрастает проницаемость гематоэнцефалического барьера, увеличивается уязвимость мозга для действия токсикантов.

Во-вторых, капилляры мозга плотно окутаны отростками астроцитарной глии. Астроцитарная оболочка препятствует проникновению гидрофильных ксенобиотиков из крови в ткань мозга и их взаимодействию с другими клеточными элементами. В некоторых областях мозга, таких как срединное возвышение гипоталямуса, медиальная преоптичесая область, область четвертого желудочка мозга, астроцитарная оболочка капилляров развита сравнительно слабо. В этих регионах возможно проникновение водорастворимых и даже заряженных молекул токсикантов в ЦНС, но также в ограниченном количестве.

Наконец последней структурой, вносящей вклад в формирование ГЭБ, является базальная мембрана, залегающая между эндотелиальными клетками капилляров и отростками астроцитов. Эта мембрана имеет упорядоченную фибриллярную макропротеидную структуру, обеспечивающую избирательное проникновение в мозг ряда важных для обеспечения его жизнедеятельности молекул (кислород, глюкоза и др.).

Аналогичный ГЭБ барьер окружает периферический отдел нервной системы (гематоневральный барьер). Однако также как и в ЦНС здесь имеются анатомические образования с повышенной проницаемостью для токсикантов. К числу таких относятся спинальные корешки дорзальных (чувствительных) ганглиев и вегетативные (автономные) ганглии.

Плацентарный барьер проницаем для многих веществ, в том числе высокомолекулярных соединений. Это обстоятельство может иметь неблагоприятные последствия для плода особенно при попадании токсикантов в организм матери в первые 12 недель беременности (период органогенеза).

Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков в организме является их депонирование. Депонирование - это накопление и длительное сохранение химического вещества в относительно высокой концентрации в одном или нескольких органах (или тканях). Порой депонирование не сопровождается повреждением биологически значимых молекул-мишеней (токсический процесс не формируется).

В основе депонирования лежат два явления:

- высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким компонентам биосистемы (химическое взаимодействие с элементами биосистемы или избирательное накопление липофильных веществ в жировой ткани);

- кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токсиканта клетками органа (ткани).

Ряд токсикантов депонируется в тканях настолько прочно, что выведение их из организма практически невозможно. Например, период полуэлиминации кадмия из организма человека составляет более 20 лет.

Явление депонирование веществ связано с явлением кумуляция, но не тождественно ему. Под материальной кумуляцией понимают процесс постепенного накопления токсиканта при длительном поступлении в организм преимущественно в области функционально-значимых структур-мишеней, действие на которые приводит к развитию токсического процесса. Явление кумуляции лежит в основе хронических интоксикаций. (В ряде случаев выявляется так называемая функциональная кумуляция - накопление неблагоприятных эффектов токсиканта при его продолжительном введении).
4.4. Элиминация
Элиминацией называется вся совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы экскреции (выведения) ксенобиотика из организма и его биотрансформацию.
4.4.1. Экскреция
Основными органами экскреции являются легкие (для летучих соединений), почки, печень, в меньшей степени слизистая желудочно-кишечного тракта, кожа и ее придатки.
Легочная экскреция

Газы и пары летучих веществ выделяются через легкие в соответствии с градиентом их парциального давления между кровью и альвеолярным воздухом. Закономерности экскреции газообразных (парообразных) веществ полностью идентичны закономерностям их поступления через легкие (см. выше).
^ Почечная экскреция

Почки - важнейший орган выделения. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако, через орган протекает около 30% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению, находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в орган, а затем и выделяются с мочой. В основе процесса лежат три механизма (рис. 7):

- фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;

- секреция эпителием почечных канальцев;

- реабсорбция клетками эпителия.


^ Рисунок 7. Механизмы, регулирующие процесс экскреции ксенобиотиков через почки

Фильтрация:

- все низкомолекулярные вещества, находящиеся в растворенном состоянии в плазме крови.

Секреция:

- органические кислоты, мочевая кислота и т.д.;

- сильные органические основания, тетраэтиламмоний, метилникотинамид и т.д.;

Реабсорбция:

- пассивная обратная диффузия всех жирорастворимых веществ;

- неионизированные молекулы органических кислот;

- активная реабсорбция глюкозы, лактата, аминокислот, мочевой кислоты, электролитов, воды.
Через почки протекает около 700 мл плазмы крови в минуту, из которых 20% (125 - 130 мл/мин) отфильтровывается через гломерулярно-капиллярный барьер. Собирающаяся в почечных клубочках первичная моча, по сути, представляет собой сыворотку крови. Более 99% отфильтрованной жидкости реабсорбируется в почечных канальцах. При этом концентрация растворенных в моче веществ возрастает в 100 раз. Хорошо растворимые в липидах соединения, по этой причине, практически полностью диффундируют из первичной мочи, через эпителий почечных канальцев, обратно в кровь (реабсорбция). Выведение таких веществ из организма практически не происходит.

Способность к выведению через почки у слабых кислот и оснований во многом определяется рН первичной мочи: выведение слабых оснований усиливается при подкислении мочи (преобладает ионизированная форма оснований - затруднена реабсорбция их в канальцах); выделение слабых кислот усиливается при подщелачивании мочи (преобладает ионизированная форма кислот).

Многие токсиканты выводятся через почки с помощью механизма активной секреции. Функции секретирующей структуры выполняет эпителий почечных канальцев. Существуют независимые механизмы активного транспорта для веществ со щелочными и кислотными свойствами.
^ Печеночная экскреция

Печеночная экскреция - отчасти следствие простой диффузии веществ в желчь, отчасти - активного транспорта ксенобиотиков, осуществляемого гепатоцитами. Благодаря активному транспорту отношение концентраций веществ в желчи и плазме крови значительно выше 1. Высокая концентрация химических веществ в желчи обеспечивает осмос воды из сосудистого русла в желчные ходы. Наиболее активно печенью выводятся вещества с молекулярной массой более 600 дальтон, имеющие в структуре полярную анионную или катионную группу.

Ряд ксенобиотиков, выделяющихся с желчью (липофильные вещества, либо гидрофильные соединения, превращающиеся в липофильные под влиянием кишечной флоры), способны к обратному всасыванию слизистой кишечника и по системе портальной вены повторно накапливаются в печени. Это явление называется гепато-энтеральной циркуляцией.

^ 4.4.2. Метаболизм ксенобиотиков (биотрансформация)
Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим превращениям (биотрансформации).

Основной биологический смысл биотрансформации - превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Биотрансформация - ферментативный процесс.

Выделяют 2 фазы метаболических превращений чужеродных соединений (рис. 8):

- I фаза, окислительной, восстановительной либо гидролитической трансформации молекулы;

- II фаза - синтетических превращений.


^ Рисунок 8. Фазы метаболизма чужеродных соединений

В первой фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

- окисление - гидроксилирование, декарбоксилирование, образование оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование молекул, окисление спиртов и альдегидов;

- восстановление - восстановление альдегидов, азовосстановление, нитровосстановление;

- гидролиз - расщепление эфиров, амидных связей.

Основные энзимы, активирующие процессы биотрансформации первой фазы: цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450), флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО), гидропероксидазы, алкоголь и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредуктазы, эпоксидгидраза.

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образуются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической активностью (табл. 8).
Таблица 8.

^ Примеры биотрансформации ксенобиотиков с образованием активных промежуточных продуктов в ходе l фазы метаболизма


Исходное вещество

Продукт реакции

Класс соединения

Энзимы



хлороформ



фосген


ацилгалоген


Р-450



аллиловый спирт



акролеин


ненасыщенный альдегид


алкоголь

дегидрогеназа



дихлорэтан



хлорацетальдегид


альдегид


Р-450



диметил

нитрозамин



ион метилдиазониума


алкил

диазониум


Р-450



гексан



гександион


дикетон

Р-450

алкоголь

дегидрогеназа


винилхлорид



хлорэтиленэпоксид


эпоксид


Р-450


бенз(а)пирен



бензпирендиолэпоксид


диол эпоксид


Р-450

эпоксидгидролаза

пероксидаза



бензол



бензохинол


хинол


Р-450

пероксидаза



тетрахлор

метан



тетрахлорметил-радикал


алкильный

радикал


Р-450



р-аминофенол



р-бензохинонимин


хинонимин


пероксидаза



Большинство энзимов первой фазы локализованы в гладком эндоплазматическом ретикулуме клетки (микросомальные энзимы); часть - в растворимой фазе цитозоля (алкоголь-, альдегиддегидрогеназа, эстеразы). Некоторые гидролазы содержатся в плазме крови (карбоксилэстераза, арилэстераза).

Во второй фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

- конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой кислотой,

- конъюгация с серной кислотой,

- конъюгация с глутатионом,

- метилирование,

- ацилирование,

- образование меркаптосоединений.

Основные энзимы, активирующие процесс биотрансформации второй фазы: УДФ-глюкуронозилтрансфераза, сульфотрансфераза, ацетил-КоА-амин-N-ацетилтрансфераза, глутатион-S-трансфераза, цистеинконъюгирующие лиазы.

Общая характеристика реакций конъюгации ксенобиотиков представлена на таблице 9.
Таблица 9.
1   2   3

Похожие:

Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconОбщие понятия токсикокинетики План лекции
Токсикокинетика — раздел токсикологам, в рамках которого изучаются за­кономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения,...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconТоксикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого...
Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconПлан лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор
Токсикодинамика — раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconПрактическая работа № Ареал. Типы ареалов и их границы
Цель: понять закономерности современного распределения растений и объяснить факты и причины такого распределения
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconНатрий ( Na ) – макроэлемент (0,25%)
Топография распределения в организме: 50% во внеклеточной жидкости, 40 в костях и хрящах, около 10%-в клетках. В организме человека...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconКроссворд «имя прилагательное»
Ключевое слово: Раздел науки о языке, в котором изучаются словосочетание и предложение, правила их построения
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconКалий ( K) – макроэлемент (0,22%)
Топография распределения в организме: печень, почки,сердце,мозг,мышцы,кровь и т д
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconКремний ( Si) – микроэлемент (0,001%)
Топография распределения в организме: печень, надпочечники, волосы, кости, хрусталик
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconМетаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции коньюгации...
Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции коньюгации с глукуроновой кислотой, серной кислотой, глицином. Глюкуроновая...
Токсикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации iconМетаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции коньюгации...
Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции коньюгации с глукуроновой кислотой, серной кислотой, глицином. Глюкуроновая...
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2015
контакты
userdocs.ru
Главная страница