И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва


Скачать 158.91 Kb.
НазваниеИ. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва
Дата публикации10.05.2013
Размер158.91 Kb.
ТипДокументы
userdocs.ru > Биология > Документы
Биологические механизмы предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ
И.П.Анохина

Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва

Алкоголь и наркотики становятся все более острой проблемой не только медицинского, но и социального характера. Злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) приводит к увеличению числа случаев отравления, травматизма, насильственных преступлений и т.д. При этом потребление наркотиков наиболее распространено среди молодежи, в том числе среди подростков и детей.
   Внутривенное введение наркотиков способствует быстрому распространению вирусных инфекционных заболеваний - СПИДа, гепатитов и др. Большинство больных опийной наркоманией, как правило, умирают в молодом возрасте.
   На современном уровне знаний факт генетической предрасположенности к алкоголизму хорошо известен. В последнее время появились данные о том, что больные опийной наркоманией часто имеют наследственную отягощенность алкоголизмом (49% больных имеют отца, больного алкоголизмом) [1]. При этом 59% больных злоупотребляли алкоголем до начала наркотизации. У них выявлялась различная преморбидная патология: патология беременности матери и постнатального периода развития, энурез, признаки "минимальной мозговой дисфункции", выраженный психический инфантилизм и др. Таким образом, склонность к злоупотреблению ПАВ наблюдается большей частью среди лиц с наследственным отягощением алкоголизмом и другими врожденными отклонениями функций ЦНС [1].
   Нейрохимические исследования позволяют сделать вывод о принципиальном единстве центральных механизмов зависимости от различных ПАВ. В связи с этим возможно, что генетические механизмы предрасположенности также могут быть общими. У всех веществ, способных вызвать синдром зависимости, имеется общее звено фармакологического действия - характерное влияние на катехоламиновую (КА) нейромедиацию в лимбических структурах мозга, в частности в системе подкрепления. Воздействие ПАВ вызывает интенсивный выброс из депо в этих отделах мозга нейромедиаторов группы КА (в первую очередь дофамина - ДА) или активирует непосредственно ДА-рецепторы, что приводит к значительно более сильному возбуждению системы подкрепления. Такое возбуждение нередко сопровождается положительно окрашенными эмоциональными переживаниями.
   Эксперименты на животных привели к заключению, что одной из основных нейрофизиологических предпосылок высокой мотивации потребления ПАВ является врожденная недостаточность активности "системы награды" мозга, обусловленная главным образом дефицитом ДА-нейромедиаторной системы [2].
   Учитывая, что изменения ДА-нейромедиации являются центральным звеном формирования алкогольной и наркотической зависимости, есть основания думать, что именно в этой системе следует вести поиск нейрохимических и генетических механизмов врожденной предрасположенности к злоупотреблению ПАВ.   

^ Особенности кругооборота ДА в крови больных алкоголизмом из отягощенных и неотягощенных этим заболеванием семей
   
Результаты исследований выявили значительные различия в функциях ДА-системы у больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью этим заболеванием и без нее. Наряду с изменениями функций КА-нейромедиаторной системы, свойственных всем больным алкоголизмом, были обнаружены нарушения деятельности этой системы, характерные только для больных с наследственной отягощенностью этим заболеванием.
   К числу нарушений, свойственных только больным с наследственными формами алкоголизма, относятся значительное снижение концентрации свободного ДА в сыворотке крови, тенденция к снижению содержания норадреналина (НА), что сопровождается резким снижением коэффициента ДА/НА, низкой концентрацией диоксифенилаланина (ДОФА) и высоким уровнем ДОФУК (рис. 1, 2). У больных с благополучной наследственностью эти результаты были прямо противоположными: концентрация свободных форм НА и ДА в сыворотке крови имела тенденцию к повышению, уровень ДОФА был высоким, а концентрация ДОФУК - низкой. У больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом в период ремиссии также была обнаружена значительно более низкая активность дофаминбетагидроксилазы (ДБГ) в крови (рис. 3).
   Анализ полученных данных позволяет заключить, что у больных алкоголизмом с семейной отягощенностью имеется системное нарушение функций ДА-системы, в первую очередь дефицит свободных форм ДА, который выполняет нейромедиаторные функции. Причиной этого дефицита, вероятно, является сниженный синтеза ДА и усиленное его дезаминирование (низкая концентрация ДОФА и высокая ДОФУК). Низкая активность ДБГ, которая выявляется даже в период ремиссии, свидетельствует о нарушении и других звеньев ДА-системы.
   Исследования на крысах с различной предрасположенностью к добровольному потреблению опиатов также свидетельствуют о связи высокой мотивации потребления наркотика с низким уровнем активности системы подкрепления мозга и дефицитом ДА-нейромедиации в лимбических структурах.   

^ Полиморфизм генов дофаминовой системы
   
Изучение генетики алкоголизма и наркоманий имеет большое практическое значение для профилактики и лечения этих заболеваний. Выявление генетических маркеров предрасположенности к злоупотреблению ПАВ позволит определять группу биологического риска с целью проведения в ней специальных мер профилактики. Врожденный дефицит ДА-нейромедиации в системе подкрепления мозга является основой склонности к депрессивным состояниям, постоянному чувству неудовлетворенности, эмоциональной нестабильности. Субъекты с таким дефицитом характеризуются постоянным поиском новизны, склонностью к рискованному поведению [3].
   Знание генетических основ алкоголизма и наркоманий даст возможность подойти к разработке методов генотерапии. Чтобы реализовать вмешательство на генетическом уровне для лечения алкоголизма и наркоманий, необходимо иметь "генетический адрес", т.е. знать гены, ответственные за предрасположенность к злоупотреблению ПАВ, и их структурные особенности. Зависимость от ПАВ является полигенным заболеванием, и поиск ответственных за это заболевание генов представляет значительную трудность. На наш взгляд, такой поиск должен осуществляться в рамках функционального подхода. Перечисленные факты свидетельствуют о том, что поиск генов-кандидатов, ответственных за предрасположенность к злоупотреблению ПАВ, целесообразно вести именно среди генов, регулирующих ДА-нейромедиацию.
   Мы изучали у больных алкоголизмом и опийной наркоманией структурные особенности генов, ответственных за различные звенья кругооборота ДА: гена ключевого фермента синтеза ДА и НА, тирозингидроксилазы (ТГ), ДБГ, генов ДА-рецепторов (DR2, DR4), гена дофаминтранспортного белка (ДАТ) и гена фермента разрушения ДА катехолортометилтрансферазы (КОМТ). Все исследования проводились путем сравнения результатов у больных двух групп - группы с наличием наследственной отягощенности зависимостью от ПАВ (не менее двух кровных родственников страдали алкоголизмом или наркоманиями) и группы без наследственной склонности к злоупотреблению ПАВ. Эти группы различались также по клиническим характеристикам болезни. У больных первой группы, как правило, отмечалось раннее начало заболевания, более тяжелое его течение и неудовлетворительные результаты лечения. В контрольную группу входили здоровые доноры, не злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками, не страдавшие психическими заболеваниями. По полу, возрасту и этнической принадлежности контрольная группа была статистически однородна группе больных с зависимостью.

^ Таблица 1. Относительные частоты аллелей гена ТГ по полиморфному локусу HUMTH01

Группа

Характеристика

n

Аллель гена ТГ

А6

А7

А8

А9

А10-1

Контроль

Здоровые

113

0,21

0,19

0,09

0,17

0,33

Все пациенты

Больные алкоголизмом

143

0,22

0,16

0,06

0,21

0,33

Группа А

Отягощенность

66

0,19

0,13

0,06

0,24

0,38

Группа В

Нет отягощенности

38

0,28

0,21

0,07

0,17

0,26

Рис. 1.Содержание свободных КА в крови больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью и без таковой.
Здесь и на рис. 2, 3: НО - наследственная отягощенность.

http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/07_01/11.jpg

Рис. 2. Концентрация ДОФА и ДОФУК в крови больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью.

http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/07_01/11_2.jpg

Рис. 3. Активность ДБГ и МАО в крови больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью и без таковой.

http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/07_01/12.jpg

Таблица 2. Частота встречаемости генотипов (%), характеризующихся наличием 9-, 10- и 11-кратных VNTR-повторов в гене ДАТ у больных алкоголизмом и в контроле

Группа

Генотип

9/10

10/10

9/9

11/9

Контроль

24,5

67,9

6,6

1,0

Больные алкоголизмом

в целом

36,6

53,3

6,9

0,9

с семейной отягощенностью

41,3 (p<0,05 Chi2)

51,8

6,4

0,5

без семейной отягощенности

28,0

65,4

5,6

1,0

^ Таблица 3. Распределение частот генотипов и аллелей локуса Taql А гена DRD2 в контрольной группе и у больных опийной наркоманией

Группа

n

Частота генотипов

Частота аллелей

А1/А1

А1/А2

А2/А2

А1

А2

Контроль

30

0,2

0,1

0,7

0,25

0,75

Больные

25

0,0

0,6*

0,4

0,30

0,70

Примечание. *Различия с контрольной группой статистически достоверны (p<0,05 Chi2).

^ Таблица 4. Распределение частот генотипов и аллелей локуса Ncol гена DRD2 у больных алкоголизмом и опийной наркоманией

Группа

Генотип

Аллель

Т/Т

С/Т

С/С

Т

С

Контроль

0,13

0,53

0,34

0,61

0,39

Больные алкоголизмом

0,15

0,35*

0,50*

0,32

0,68*

с семейной отягощенностью

0,09

0,39*

0,52*

0,28

0,72*

без семейной отягощенности

0,18

0,39

0,43

0,38

0,62

Больные опийной наркоманией

0,12

0,42

0,48*

0,33

0,66*

Примечание. *Различия с контрольной группой статистически достоверны (p<0,05).

^ Таблица 5. Распределение частот Ncol- и Taq1 А-генотипов DRD2 у больных алкоголизмом, опийной наркоманией и в контрольной группе

Генотип

Контроль (n=131)

Больные алкоголизмом (n=203)

Больные алкоголизмом (неотягощенные) (n=69)

Больные алкоголизмом (отягощенные) (n=134)

^ Опийные наркоманы(n=115)

А2/А2 Т/Т

0,14

0,15

0,17

0,16

0,09

А2/А2 Т/С

0,38

0,31

0,29

0,29

0,30

A2/A2 С/С

0,21

0,19

0,21

0,16

0,22

A1/A2 Т/Т

0,0

0,0

0,0

0,0

0,03

A1/A2 Т/С

0,11

0,11

0,14

0,11

0,12

A1/A2 С/С

0,09

0,19

0,14

0,21

0,21

A1/A1 Т/Т

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

A1/A1 Т/С

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

A1/A1 С/С

0,05

0,05

0,03

0,06

0,05

^ Таблица 6. Частота встречаемости генотипов КОМТ у больных опийной наркоманией и алкоголизмом

Группа

Генотип

LL

HH

LH

Контроль (n=133)

0,20

0,21

0,59

Больные наркоманией:

суммарная группа (n=115)

0,23

0,21

0,55

с семейной отягощенностью алкоголизмом (n=36)

0,27

0,19

0,52

Больные алкоголизмом:

суммарная группа (n=233)

0,31

0,17

0,52

с семейной отягощенностью (n=132)

0,32

0,18

0,50

   При сравнении больных алкоголизмом в группах "отягощенных" и "неотягощенных" по частоте встречаемости 12 возможных неминорных генотипов гена ТГ по локусу HUMTH01 было обнаружено 2 генотипа с разной встречаемостью - 9/10-1 и 7/8. Генотип 9/10-1 встречался в группе "отягощенные" с частотой 0,15% против 0,05% в группе "неотягощенных", в контроле его частота составила 11%, что соответствует промежуточному значению между группами больных. Различия в частоте встречаемости генотипа 9/10-1 между контролем и обеими группами больных были недостоверны, различия между группами "отягощенных" и "неотягощенных" продемонстрировали устойчивый тренд, близкий к порогу достоверности по критерию Сhi2 (Сhi2=2,31; p=0,12).
   Больных, несущих генотип 9/10-1 (группа "9/10-1"), сравнивали с группой больных с прочими генотипами. Обнаружено, что в группе с генотипом 9/10-1 резко снижено число больных с малопрогредиентным течением алкоголизма (0,067 против 0,49; Chi2=9,83; p=0,0017) и повышено число больных со среднепрогредиентным течением (0,47 против 0,15; Сhi2=9,14). В этой группе число больных с высокой степенью семейной отягощенности составило 60% против 14,5% в группе "прочие" (Chi2=17,37; p=0,0001) (табл. 1).
   Таким образом, носители генотипа 9/10-1 характеризуются, как правило, выраженной семейной отягощенностью по алкоголизму и неблагоприятным течением болезни. Случаи малопрогредиентного течения встречаются редко. Эти данные подтверждают связь генотипа 9/10-1 и выраженной семейной отягощенности по алкоголизму.
   Генотип 7/8 обнаружен только в группе "неотягощенных". Сравнение групп больных с использованием двустороннего критерия Фишера показало достоверность различий (p=0,001). Остальные генотипы различались по частоте статистически недостоверно. Все пациенты из общей группы больных алкоголизмом, несущие генотип 7/8, оказались в группе "неотягощенных". Данный генотип представляет также интерес в отношении вариантов структурных особенностей гена ТГ и их связи с семейной отягощенностью по алкоголизму. Тот факт, что все носители этого генотипа не имели семейной отягощенности по алкоголизму, заставляет предполагать, что генотип 7/8 по локусу HUMTH01 гена ТГ имеет негативную ассоциацию с семейной отягощенностью алкоголизмом. Вероятную вовлеченность именно этого варианта полиморфного локуса гена ТГ подтверждают результаты реверсионного анализа, показавшего, что 60% носителей генотипа 9/10-1 имели выраженную семейную отягощенность по алкоголизму.
   Одним из важнейших функциональных белков ДА-системы является ДАТ, с помощью которого осуществляется обратный захват медиатора пресинаптической терминалью. Особое внимание исследователей привлекает 40-нуклеотидный тандемный повтор в 3'-нетранслируемой области гена. Число таких повторов колеблется от 3 до 11.
   В наших исследованиях обнаружено, что в группе больных алкоголизмом с семейной отягощенностью увеличена частота встречаемости генотипа 9/10 ДAT (0,41) по сравнению с контролем и группой больных без семейной отягощенности (табл. 2).
   Среди больных опийной наркоманией наблюдалось преобладание гомозигот 10/10 с частотой 0,69, а также гетерозигот 9/10 с частотой 0,24. При сравнительном анализе распределения частот генотипов между группой больных и контрольной группой обнаружены достоверные различия (Chi2=11,42; p=0,006), возникающие за счет достоверного увеличения доли гомозиготного генотипа 9/9 (Chi2=7,38; p=0,008). В обеих выборках преобладал аллель 10 (0,81 и 0,79), вторым по частоте был аллель с 9 единицами повтора (0,17). Возможно, аллель 9 надо рассматривать в качестве аллеля-риска алкоголизма и наркомании. Это предположение подкрепляется также данными о функциональной роли данного полиморфизма, а именно влиянии на экспрессию гена-переносчика ДА.
   ДА-рецепторы 2-го подтипа (DRD2) представляют собой ауторецепторы, расположенные в основном на окончаниях афферентных нейронов, тела которых находятся в вентральной покрышке мозга. Ген DRD2 человека локализован на хромосоме 11 q22-q23 и содержит несколько полиморфных сайтов [4]. Ген DRD4 человека расположен на хромосоме 11p и представляет собой один из самых вариабельных по структуре из известных генов. Это разнообразие связано в основном с наличием полиморфного сайта в 3-м зкзоне - последовательность из 48 пар нуклеотидов повторяется от 2 (2R) до 11 (11R) раз, что отражается на структуре синтезируемого белка рецептора, состоящего в соответствующем участке из 32-176 аминокислот.
   В ряде работ были получены данные о том, что А1-аллель DRD2 более широко представлен у больных алкоголизмом и наркоманией, чем в общей популяции [4]. В нашем исследовании не было обнаружено достоверных различий в распределении А1-аллеля DRD2 в группах больных алкоголизмом и в контроле (табл. 3).
   Анализ распределения частот генотипов у больных героиновой наркоманией выявил значимые различия с контролем по количеству гетерозигот А1А2 (60% в общей группе больных наркоманией по сравнению с 10% в контроле). Этот показатель не зависел от наличия или отсутствия семейной отягощенности и составил 55% в группе наркоманов, имеющих близких родственников, страдающих зависимостью от ПАВ.
   Представленные в табл. 4 данные показывают увеличение доли гомозиготного генотипа С/С и аллеля С в группе больных алкоголизмом в целом и среди пациентов с семейной отягощенностью. Это увеличение сопровождается снижением доли гетерозиготного генотипа Т/С, наиболее широко представленного в контроле. При исследовании группы больных наркоманией также обнаружено увеличение доли гомозиготного С/С генотипа и С аллеля (0,66 по сравнению с 0,39 в контрольной группе).
   Наиболее исследованным из полиморфных локусов гена D2 является Таq1 А (3'-нетранслируемая область). По мнению ряда зарубежных исследователей, наличие А1-аллеля связано с изменением процесса трансляции белка из-за нестабильности мРНК и более низкой плотностью D2-рецепторов в мозге [4]. В наших исследованиях не было обнаружено достоверных различий между группами больных алкоголизмом и здоровых субъектов в распределении А1-аллеля DRD2. Однако анализ распределения возможных комбинаций генотипов по двум изучаемым полиморфным локусам D2 (Taq1 A и NcoI) показал, что 50% больных алкоголизмом носителей генотипа С/С имели генотип A1/A2, тогда как в контроле этот показатель составлял 26%. Cочетание гетерозиготного генотипа А1/А2 и гомозиготного С/С встречалось чаще в группе больных алкоголизмом с семейной отягощенностью (0,21), чем без таковой (0,14) или в контрольной группе (0,09). Сходные данные были получены для больных опийной наркоманией. В этой группе частота встречаемости комбинации A1/A2 - С/С так же, как в группе больных алкоголизмом с семейной отягощенностью, составила 0,21 (табл. 5).
   Результаты изучения полиморфизма гена DRD4 показали, что аллельный вариант с 7 единицами повтора гена DRD4 присутствует в одинаковой пропорции в контрольной группе и группе больных алкоголизмом. Достоверные различия также не были выявлены для группы больных с семейной отягощенностью алкоголизмом. Однако в проведенном нами ранее исследовании было обнаружено достоверное преобладание аллеля с 7 единицами повтора у больных с наследственной формой алкоголизма [5]).
   Важную роль в метаболизме ДА играет КОМТ, прежде всего в префронтальной коре - области мозга, участвующей в формировании индивидуальных особенностей психического статуса человека. Мы изучали функциональный полиморфизм гена КОМТ, определяющий синтез фермента с различной активностью - с высокой (Н) и низкой (L). Точечная мутация G-А, ведущая к замене Val-Met связана с четырехкратным снижением активности фермента [6].
   При анализе распределения частот аллелей у больных опийной наркоманией было установлено, что в группе больных с семейной отягощенностью алкоголизмом наблюдается увеличение доли гомозиготных генотипов LL и снижение доли гетерозиготных генотипов. Таким образом, наши исследования показали, что у больных опийной наркоманией наблюдается тенденция к увеличению доли гомозиготных генотипов, несущих L-аллель, т.е. вариант гена, кодирующего низкоактивную форму фермента (табл. 6).
   У больных алкоголизмом сохранялась та же тенденция - увеличение доли гомозиготных генотипов LL. L-аллель является уникальной для человека, так как данная мутация не обнаружена у представителей приматов. Уникальность и функциональность мутации, а также первые данные о распределении генотипов и аллелей у больных наркоманией и алкоголизмом позволяют рассматривать LL-генотип КОМТ в качестве перспективного генетического маркера предрасположенности к потреблению ПАВ.
   В большинстве изученных генов обнаружен полиморфизм, который выявляется преимущественно у больных алкоголизмом и наркоманиями с наследственной отягощенностью этими заболеваниями. В литературе также имеются сообщения о структурных отклонениях генов ДА-системы при алкоголизме и различных типах наркоманий. Такое обилие находок полиморфизма генов у больных алкоголизмом и наркоманиями, которые часто проявляются только в виде устойчивых трендов, создало определенный кризис в области молекулярной генетики зависимости от ПАВ. Совершенно очевидно, что необходима систематизация и осмысление этих многочисленных ассоциаций алкоголизма и наркоманий с полиморфизмом различных генов ДА-нейромедиаторной системы. На наш взгляд, предрасположенность к злоупотреблению ПАВ связана в первую очередь с дефицитом ДА-нейромедиации в системе подкрепления мозга. Этот дефицит может быть обусловлен особенностями различных звеньев кругооборота ДА и его нейромедиаторных функций, например слабостью синтеза ДА, гиперактивностью процесса обратного захвата ДА, ускоренного разрушения ДА, низкой чувствительностью ДА-рецепторов. Необходимо подчеркнуть, что групповые нейрохимические исследования сыворотки крови выявили все эти нарушения у больных с наследственным алкоголизмом. Однако не исключена и комбинация этих расстройств, которая также приводит к дефициту функции ДА-системы лимбических структур мозга.
   Таким образом, в основе предрасположенности к алкоголизму и наркоманиям может лежать как полиморфизм одного из генов ДА-системы, так и полиморфизм нескольких генов, комбинация которых приводит к ослаблению ДА-нейромедиации в системе подкрепления мозга. Следовательно, у отдельных больных алкоголизмом и наркоманиями может быть обнаружен полиморфизм различных генов, кодирующих различные звенья ДА-нейромедиации. Именно этим могут быть объяснены обнаруженная множественность полиморфизма различных генов системы ДА при алкоголизме и наркоманиях и тот факт, что эти находки чаще имеют форму трендов и не достигают уровня достоверных различий.   

Литература
1. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Васильева Г.Н., Овчинников И.В. Физиол. чел. 2000; 26 (6): 76-83.
2. Анохина И.П. Руководство по наркологии. Медпрактика, 1999; 33-42.
3. Noble EP. Eur Psychiatry 2000; 15 (2): 79-9.
4. Blum K, Braverman E, Holder J. J Psychoactive Drugs 2000; 32: 1-112.
5. Vandenbergh DJ, Rodriguez L, Hivert E et al. Am J Med Genet 2000; 96: 678-83.
6. Kauhanen J, Hallikainen T, Tuomainen TP et al.
Alcohol Clin Exp Res 2000; 24 (2): 135-9.

Похожие:

И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва iconМ. А. Винникова Институт клинической наркологии Национального научного...
Орами. Начало заболевания в подростковом и молодом возрасте (характерно для России) обусловливает его быстрое формирование и тяжелое,...
И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва iconИнститут общей генетики им. Н. И. Вавилова ран институт аридных зон Южного научного центра ран
Н. И. Вавилова ран и Институт аридных зон Южного научного центра ран проводят научную конференцию «Молекулярно-генетические подходы...
И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва iconСможет ли профессор Ж. Назаралиев победить наркоманию и алкоголизм в России
Надо создавать новую наркологическую школу! Данное решение было принято после того, как 7 июня 2011г на совместном заседании Научного...
И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва iconКнига издана при поддержке Министерства культуры Франции Национального...
Книга издана при поддержке Министерства культуры Франции Национального центра книги
И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва iconТема: Досрочные трудовые пенсии по старости в зависимости от медико-биологических...
Тема: Досрочные трудовые пенсии по старости в зависимости от медико-биологических показателей и числа рожденных детей
И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва icon«Чемпионата Мира по элитным боям ifef»
Соревнования будут проводиться в концерном зале Центра культуры и искусств Национального авиационного университета (цки нау) (г....
И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва iconМировой кризис: Общая Теория Глобализации Издание второе, переработанное...
Институт проблем глобализации и автор выражают глубокую благодарность оказавшим неоценимую помощь при подготовке настоящей книги...
И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва iconНовосибирская региональная общественная организация общества «знание»...
Филиал ноу впо «санкт-петербургский институт внешнеэкономических связей, экономики и права»
И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва iconЛитература 37 isbn 9965-751-02-1 ббк 74. 202. 4 Рекомендовано Ученым...
Сулейменова Ш. А. Психологические особенности леворуких детей. Методика их обучения. Астана: рнпц проблем 12-летнего образования,...
И. П. Анохина Институт медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии Росздрава, Москва iconС. Ф. Тимашев сергей федорович тимашев доктор физико-математических...
Москва, ул. Воронцово поле, 10, нифхи им. Л. Я. Карпова, тел (095)932-10-92, факс (095)975-24-50, e-mail: ru
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2015
контакты
userdocs.ru
Главная страница