Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК


Скачать 221.37 Kb.
НазваниеЛекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК
Дата публикации13.05.2013
Размер221.37 Kb.
ТипЛекция
userdocs.ru > Биология > Лекция

Лекция (М.Ю. Хлусова) РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ



Генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне – уровне носителя генетической информации – молекуле ДНК.

Проблема наследственных заболеваний является одной из актуальных. Наследственность определяет уровень здоровья, заболеваемости и смертности в человеческой популяции, приспособляемость и трудоспособность человека.

Наследственность - это способность организма передавать морфологические, биохимические и функциональные признаки своим потомкам.

Наследственность обладает 2 свойствами:

1. консерватизм или стабильность генетического аппарата,

Основа стабильности генома:

  1. Дублированность его структурных элементов

  2. Матричный принцип биосинтеза

  3. Способность к репарации

  4. Регуляция генной активности

2. изменчивость - гарантирует организму необходимую приспособляемость к условиям существования.

Часть наследственной изменчивости, которая определяет не нормальные вариации признаков, а патологические, накопившаяся за время эволюции человека, составляет наследственную патологи.

Этиология наследственных заболеваний.

В основе возникновения наследственных заболеваний лежат мутации.

Мутации – это изменения генома, которые приводят к увеличению или уменьшению количества генетического материала, к изменению нуклеотидов и их последовательности. Организмы с такими изменениями называют мутантами. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.

Виды мутаций:

  1. По этиологии различают мутации:

    • Спонтанные,

    • Индуцированные.

Спонтанными (или естественными) называют мутации, возникшие самопроизвольно под влиянием естественных условий внешней и внутренней среды.

Причины:

1. Естественный фон радиации - космическое излучение, -излучение земного шара, зданий, радиоактивных изотопов (К-40, который поступает с растительными продуктами питания; углерод-14, радон и продукты его распада).

2. Эндогенные химические мутагены (образуются в организме в процессе обмена веществ) - это перекиси и свободные радикалы (аутомутагены).

3. Возраст. Особенно у мужчин - у них с возрастом накапливаются генные мутации в половых клетках. У женщин зависимость частоты генных мутаций от возраста не отмечена, но выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных заболеваний у потомства.

^ Индуцированные мутации - это мутации, вызванные специальными направленными воздействиями - физическими, химическими и биологическими мутагенами.

  • Физические мутагены. На 1-ом месте - ионизирующая радиация и УФ-ое излучение. Особенность ионизирующего излучения - может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения. Если доза облучения возрастает до 1 Гр, то частота мутаций удваивается. Например, человек при рентгеноскопии в зависимости от длительности исследования может получить дозу облучения до 10 рентген).

  • ^ Химические мутагены. Это могут быть кислоты, спирты, соли, тяжелые металлы и др. Химические мутагены содержатся в воздухе (сероводород, мышьяк, меркаптан, хром, фтор, свинец и др.), почве (пестициды и др. химикаты), воде и пищевых продуктах, в лекарствах. Сильнейшим мутагеном является конденсат сигаретного дыма (содержит бензпирен), конденсат дыма и поверхностная <корочка>, образующиеся при обжаривании рыбы и говядины (содержат пиролизаты триптофана).

Особенность действия химических мутагенов:

1. Зависимость эффекта от дозы (чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект).

2. Зависимость эффекта от стадии клеточного цикла (наиболее чувствительна стадия синтеза ДНК).

  • Биологические мутагены. Бактериальные токсины, вирусы (вирусы герпеса, гепатита, эпидемического паротита и др.). У женщин вирусные инфекции могут провоцировать спонтанные аборты, при этом в клетках плода обнаруживаются мутации.




  1. ^ По типу клеток, в которых возникла мутация:

    • Соматические - мутации в соматической клетке. Соматические мутации носят случайный характер, могут возникатьна любой стадии развития, начиная с зиготы. По наследству не передаются. Мутантными будет часть клеток. Возникает мозаицизм (неполная форма болезни)

    • Половые - если мутация происходит в половой клетке (генеративная мутация), то ее последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний. Мутантными будут все клетки потомства. Возникает полная форма болезни.



III. В зависимости от размеров повреждения мутации делятся на:

      • Геномные –численные хромосомные аберрации

      • Хромосомные – структурные хромосомные аберрации

      • Генные – изменения в отдельных генах.


Геномные мутации возникают при нарушении расхождения хромосом в мейозе и при нарушении оплодотворения.

Выделяют ^ 2 вида геномных мутаций:

      • Полиплоидия - кратное гаплоидному набору (n=23) увеличение общего числа хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными, т.е. содержат 2n (46) хромосом (половые клетки - гаплоидные). Полиплоидные клетки могут иметь количество хромосом 3n -триплоид, 4n –тетраплоид, и т.д. У человека полиплоидия диагностируется только у абортусов, плод с такой патологией нежизнеспособен.

      • Анеуплоидия - изменение (уменьшение или увеличение) числа отдельных хромосом (это моносомия -1 хромосома, трисомия +1 хромосома, тетрасомия, пентасомия и т.д.). Это наиболее распространенная патология среди хромосомных болезней.


^ Хромосомные мутации - проявляются изменениями структуры хромосом (число хромосом нормальное). За счет чего? - За счет разрыва хромосомной нити в одном или нескольких местах. Виды структурных хромосомных перестроек:

  • Делеция - выпадение участка хромосомы,

  • Транслокация - обмен сегментами между негомологичными хромосомами,

  • Инверсия - поворот участка хромосомы на 180 градусов,

  • Дупликация - удвоение отдельных участков хромосом.

и т.д. (инсерция, изохромосома, дицентрическая хромосома, кольцевая хромосома, изодицентрическая хромосома). Эти мутации не наследуются, передача возможна только в случае сбалансированной транслокации.

Хромосомные мутации приводят к возникновению различных аномалий развития и хромосомных болезней.
^ Генные (или точечные) мутации определяются изменениями в структуре гена.

Мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей приводят к снижению скорости синтеза белка.

Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации (удвоения) и репарации (восстановления поврежденных участков) ДНК.

^ По характеру влияния мутантного гена на формирование признака:

  • Доминантные - если мутантный ген проявляет себя и в гетерозиготном состоянии.

  • Рецессивные - если мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии.


IV. По исходу различают мутации:

  • Летальные,

  • Нелетальные.

Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения. Наиболее выраженной у человека является летальность на уровне зигот. 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности.
^ V. Динамические мутации (или мутации экспансии) – в начале 90-х гг. у человека был зарегистрирован этот тип мутаций, который не встречается у животных. Суть мутаций этого типа заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена. Наиболее известными повторами, приводящими к развитию наследственной патологии, являются повторы: Цитозин-гуанин-гуанин и Цитозин-аденин-гуанин. Увеличение числа данных повторов (от 5-40 в норме до 90-200) приводит к развитию тяжелых неврологических болезней (это миотонические дистрофии, синдром ломкой Х-хромосомы и др.).

^

Классификация наследственных болезней



Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания, семейные и спорадические заболевания.

Врожденными являются болезни, с которыми ребенок появляется на свет, они могут быть наследственными и ненаследственными. Часть из них возникает сугубо под действием факторов внешней среды на организм беременной женщины и плода – тератогенное действие (это лекарственные препараты и вредные химические вещества, ионизирующее излучение, инфекция и др.).

^ Семейные болезни - могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни, условиями быта, питания и т.д. (нарпимер, семья шахтеров, семья голубеводов и т.д.)

^ Спорадические заболевания – связаны с первичным возникновением мутации.
Классификация наследственных болезней (рабочая).

  1. Генные болезни

  2. Мультифакториальные заболевания (болезни с наследственным предрасположением)

  3. Хромосомные болезни

  4. Генетические болезни соматических клеток

  5. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни геномного импринтинга, однородительские дисомии).


Генные болезни (около 4,5 тыс.)

Причина - генные мутации. Закономерности их наследования соответствуют менделеевским правилам расщепления в потомстве. При этом принимается, что речь идет о полной форме наследственной патологии, т.е. патологические гены присутствуют во всех клетках организма.

Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:

Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.

Первичные эффекты генных мутаций на молекулярном уровне могут проявляться в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (подробно описаны в учебнике - стр. 115):

  1. ^ Отсутствием синтеза белка. Пример: фенилкетонурия (отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы - накапливается фенилаланин)

  2. Синтезом аномального белка. Пример: серповидно-клеточная анемия (гидрофильный глутамин → на гидрофобный валин, он не выполняет кислород-акцепторную функцию, при недостатке кислорода кристаллизуется - эритроциты имеют серповидную форму)

  3. ^ Недостаточным синтезом белка. Пример: β-талассемия (гемоглобинопатия) – торможение синтеза ß-цепи Нв, à цепь синтезируется нормально, при этом синтез нормального Нв А снижается, но увеличивается синтез НвА2 иНвF.

  4. ^ Избыточным синтезом белка. Пример: первичный гемохроматоз (избыточный синтез глобина, перенагруженность эритроцитов гемоглобином и соответственно железом, → гемосидероз паренхиматозных органов).

Таков же принцип патогенеза (т.е. мутантный ген → патологический первичный продукт) и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к возникновению врожденных пороков развития (полидактилии (добавочные пальцы на руках или ногах) и др.).

^ Молекулярные изменения проявляются на клеточном уровне. Клетка как бы берет на себя удар от первичного патологического эффекта гена. Мишенью в данном случае служат клеточные структуры (мембраны клеток, лизосомы и т.д.).

Пример: гликогенозы (болезни накопления). Характеризуются накоплением в клетках печени и мышц полимеров гликогена. Механизм связан с нарушением процессов гликогенолиза из-за отсутствия ферментов расщепления гликогена.

Другой пример, где мишенью является мембрана клеток: нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при наличии мужского (XY) генотипа к развитию женского фенотипа (это синдром тестикулярной феминизации).

Следующим уровнем патогенеза генных болезней является органный уровень. Он является производным от молекулярного и клеточного уровней патологических изменений.

Пример: алкаптонурия. Механизм развития обусловливается отложением накапливающейся в крови гомогентизиновой кислоты в суставных хрящах и клапанах сердца, что ведет к тугоподвижности суставов и порокам сердца.
^ Классификация генных болезней:

  1. аутосомные – доминантные и рецессивные.

  2. сцепленные с полом – доминантные и рецессивные.


Аутосомные доминантные генные болезни При доминантных аутосомных заболеваниях патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии.

Особенности передачи доминантных аутосомных заболеваний:

1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.

2. Передача патологического признака возможна от любого из родителей.

3. Частота индивидуального поражения среди потомков больного - 50%.

4. Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности).

Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений патологического гена, способность гена пробиться в признак. Она показывает, какой % носителей патологического гена обнаруживает соответствующий фенотип. При высокой пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают перескоки заболеваний через поколение.

Неполная пенетрантность определяется генотипическим окружением гена, т.е. человек может быть носителем патологического гена, но ген может не проявляться за счет модифицирующего влияния на него других генов генотипа. В этом случае говорят о неполной пенетрантности и о варьирующей экспрессивности.

Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена. Пример: шестипалость, но шестой палец – короткий, слабое проявление унаследованного признака.
^ Примеры аутосомных доминантных заболеваний: короткопалость, многопалость, множественный полипоз кишечника, врожденный птоз век, ахондроплазия, врожденная куриная слепота (не поддающаяся лечению витамином А, т.к. есть куриная слепота, которая лечится витА), болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия - паучьи пальцы, подвывих хрусталика), хорея Гентингтона (проявляется в 35-40 лет, имеет 2 основных синдрома: хорея - гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за подергивания языка и неба; деменция - слабоумие) и др. Экспрессивность при хорее Гентингтона может варьировать от нистагма до полной деменции - это свидетельствует о клиническом полиморфизме наследственных заболеваний.
^ Аутосомные рецессивные генные болезни. Проявляются только в гомозиготном состоянии.

Особенности передачи рецессивных аутосомных заболеваний:

1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.

2. Родители больного фенотипически здоровы, являются гетерозиготами, носителями патологического гена, что обнаруживается только в случае рождения больного ребенка.

3. При этом риск рождения больного ребенка 25%.

4. Если болен один из родителей дети обычно здоровы.

5. Нередко родители больного ребенка являются родственниками (выше вероятность быть носителями одного и того же рецессивного гена). По данным ВОЗ, сегодня миллионы жителей планеты заключают кровно-родственные браки. В нашей стране это явление широко распространено в Азии, где 20% всех браков - родственные. В каждой 60-ой такой семье рождается ребенок с наследственной патологией. На Западе тоже распространены внутрисемейные браки и высока частота наследственных заболеваний, например, в фермерских регионах Финляндии.

Примеры: энзимопатии - наследственные дефекты обмена углеводов (пример, галактоземия), липидов (пример- сфинголипидозы), аминокислот (пример– фенилкетонурия, альбинизм); витаминов, эритроцитарных ферментов, дефекты биосинтеза гормонов, коллагеновые болезни.

Другой пример: каналопатии - муковисцидоз - легочная и кишечная форма. (характеризуется образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты).
^ Х-сцепленные доминантные болезни.

Особенности передачи доминантных болезней, сцепленных с полом:

1. Поражаются и мужчины и женщины. Но больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.

2. Все дочери больного отца будут больными, сыновья здоровы.

3. Если мать гомозиготна по данному признаку, то все потомство будет больным, если гетерозиготна - больными будут 50% сыновей и дочерей, т.е. 50% детей.

4. В среднем гетерозиготные женщины болеют менее тяжело, чем гемизиготные мужчины.

Примеры: дефект зубной эмали, аномалия волосяных фолликулов (фолликулярный гиперкератоз, он приводит к полной или частичной утрате ресниц, бровей, волос головы - тяжелые формы только у мужчин) и др.
^ Х-сцепленные рецессивные болезни.

Особенности передачи:

1. Передача патологического гена происходит от отца дочери, все дочери больного отца - фенотипически здоровые носители.

2. Женщина-носитель передаст патологический ген 50% своих детей.

3. Больной мужчина может получить патологический ген только от матери.

4. Женщина-носитель может получить патологический ген как от матери, так и от отца.

5. Женщины болеют редко. Почему? Рождение больной дочери возможно только в случае брака гемизиготного отца и гетерозиготной матери, происходит гомозиготирование - заболевание протекает тяжело, часть плодов абортируется, часть новорожденных погибает на 1-ом году жизни.

6. У гомозиготной же больной матери будут больными только сыновья, дочери будут носителями.

Примеры: гемофилия А,В; дальтонизм, сцепленный с полом ихтиоз агаммаглобулинемия –болезнь Бруттона, недостаток Г-6-ФДГ, синдром Леша-Нихана - редкая аномалия метаболизма пуринов, связанная с недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (тяжелая гиперурикемия, неврологические расстройства, подагрические узлы, идиотия, неукротимое стремление к самоповреждениям - откусыванию пальцевых фаланг, кончика языка).
^ У-сцепленные признаки

Признак передается всем мальчикам. (Пример – оволосение ушной раковины).

На У-хромосоме локализован ряд генов, детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез, контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. Естественно, патологические мутации, затрагивающие формирование семенников и сперматогенез наследоваться не могут, потому что такие индивиды стерильны.

В последнее время установлено, что на У-хромосоме расположен ген SRY, ответственный за дифференцировку пола. Если ген работает, то фенотип развивается мужской, если не работает – при генотипе ХY фенотип женский.

^

Мультифакториальные болезни


Мультифакториальные заболевания - группа болезней, в развитии которых играют роль не только генетические, но и средовые факторы.

Роль тех и других факторов можно проследить по схеме Харриса (есть в учебнике на стр.123):
Болезни с наследственным предрасположением делят на:

  • Моногенные,

  • Полигенные (см. учебник).

Моногенные болезни с наследственным предрасположением обусловливаются мутацией одного гена, для проявления которого требуется действие одного специфического фактора среды. В этом случае говорят о «молчащем гене» и «проявляющем факторе», конкретном для данного гена. Примеры: (таблица на стр.124)

1.солнечная радиация + дефект ферментов репарации ДНК – изъязвления кожи.

2.Лактоза молока + дефект лактазы – непереносимость молока, диспепсия.

^ Полигенные болезни с наследственным предрасположением обусловливаются комплексом патологических генов, проявление которых определяется многими внешними факторами (это эпилепсия, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, аллергия и др.). Выделяют «главные гены предрасположенности» к МФЗ и «генетический фон», который может менять экспрессию главных генов.

Результаты геномных исследований позволили обнаружить конкретные гены предрасположенности для многих МФЗ и появились возможности разработки профилактических мероприятий, включая своевременную диспансеризацию предрасположенных лиц.

В этом разделе необходимо остановиться на следующих понятиях:

^ Генетическая гетерогенность - один и тот же фенотип может быть обусловлен мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественный аллелизм).

Пример: у матери и отца могут быть болезни, имеющие одинаковое фенотипической проявление, обусловленное мутациями в разных генах (аа и вв), а их дети могут быть здоровыми, т.к. ген переходит в гетерозиготное состояние (ав и ав) и не проявляется (глухонемота, врожденная слепота)).

Фенокопии – носитель нормального генотипа может проявлять мутантный фенотип и иметь клинику наследственного заболевания. (рахит; куриная слепота, которая лечится витА).


^

Хромосомные болезни


Среди новорожденных частота хромосомной патологии составляет 0,6 – 1,0%, а среди абортусов – 70%. Это говорит о высокой летальности плодов с хромосомной патологией.
^ Классификеация хромосомных болезней:

А. По типу клеток, в которых произошла мутация.

  • Полная форма хромосомной болезни возникают в результате геномных или хромосомных мутаций в половых клетках родителей. Возникшая хромосомная аномалия будет выявляться во всех клетках потомства. Это возникает при нарушении созревания гамет и при нарушении оплодотворения.

  • ^ Неполная форма хромосомной болезни (мозаицизм) возникают, если мутация происходит во время первых делений зиготы и т.д. на любой стадии развития. Формируется организм, часть клеток которого имеет нормальный хромосомный набор, другая - измененный. Эти мутации соматического происхождения.

^ Б. По поколению, где есть мутация.

  • спорадические – в 95%

  • наследуемые.- очень редко, в 5% случаев, при наличии у родителей сбалансированной транслокации.

В.. По типу мутаций.

К возникновению хромосомных болезней могут приводить следующие мутации:

  1. Полиплоидия - встречается у абортусов, плод нежизнеспособен. Формируются при нарушении созревания гамет и нарушении оплодотворения.

При нарушении оплодотворения может возникнуть:

  • дигения –оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом

  • диандрия – обратный вариант

  • диспермия – оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами.

Дигения, диандрия, диспермия ведет к образованию триплоида.

2. Анеуплоидия – развиваются синдромы, связанные с изменениями числа аутосом или половых хромосом

3. Изменения структуры хромосом.
Основным звеном патогенеза хромосомных заболеваний является несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется:

  • внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов,

  • развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями физического и психического здоровья.

Для хромосомных болезней характерна множественность поражения –МВПР:

    1. черепно-лицевые дисморфии,

    2. врожденные пороки развития внутренних и наружных органов,

    3. умственная и физическая отсталость.

    4. нарушение полового развития, бесплодие.

    5. нарушение функций нервной и эндокринной систем.

К настоящему времени известно более 100 хромосомных синдромов.
Синдромы, связанные с числовыми аномалиями половых хромосом.

1. Синдром Клайнфельтера (47, ХХY; 48,ХХУУ; 48,ХХХУ; 49, ХХХХУ) - частота 1:1000 мальчиков. С увеличение числа Х коррелирует степень умственной отсталости. Синдром описан в 1942 году. Проявления: высокий рост с непропорционально длинными конечностями, в детстве - хрупкое телосложение, у взрослых - ожирение, гипогенитализм (гипоплазия яичек и полового члена), недоразвитие вторичных половых признаков, иногда оволосение по женскому типу, в 50% случаев - гинекомастия. При гистологическом исследовании - гиалиноз и фиброз семенных канальцев, аспермия. Характерны снижение полового влечения, импотенция, бесплодие, отмечается склонность к алкоголизму, гомосексуализму, асоциальному поведению.

2. ^ Синдром Шерешевского-Тернера (45, ХО) – лица женского пола, 1:3000 новорожденных. Проявления: отек кистей и стоп при рождении, кожная складка на шее, низкий рост (до 140 см), врожденные пороки сердца, аменорея, бесплодие, иногда снижение умственного развития. В основном – социально адаптированы, могут получить специальность и работать.

Описаны случаи – женщина обращается в медико-генетическую консультацию по поводу бесплодия, с нормальными месячными; обнаруживается, что она - мозаик -30% -аномальных клеток (45,ХО) и 70% нормальных клеток. Она никогда не вылечит бесплодия, т.к. мозаик.

3. ^ Трисомия Х и полисомия Х – 1:1000 девочек. Проявления: гипоплазия яичников и матки, бесплодие, иногда умственная отсталость. С увеличением числа Х-хромосом увеличиваются отклонения от нормы.

^ 4.Полисомия У –популяционная частота 1:1000 мальчиков. Склонность к асоциальному поведению, гомосексуализму.
Синдромы, связанные с числовыми аномалиями аутосом:

1. Синдром Патау (трисомия по 13 хромосоме, 47,ХХ,+13 или 47,ХУ,+13). Частота 1:7800 новорожденных. Впервые описан в 1960 году - микроцефалия, полидактилия, расщелина губы и неба, низко посаженные ушные раковины, микрофтальмия, врожденные пороки сердца, дефект межжелудочковой перегородки, аномалия почек, пороки развития органов пищеварения. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение матки и влагалища, двурогость матки, гипоспадия.

2. ^ Синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме), частота 1:600-700 - плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант (кожная складка у внутреннего угла глаза), открытый рот, короткий нос, плоская переносица, страбизм (косоглазие), пигментные пятна по краю радужки (пятна Брушфильда), плоский затылок, диспластические уши, аркообразное твердое небо , зубные аномалии, бороздчатый язык и др. Гиперподвижность суставов, мышечная гипотония, врожденные пороки сердца, поперечная ладонная складка. Умственная отсталость. Иногда сочетается с эпилепсией (40%), лейкозом (8%). Развитие синдрома связывают с возрастом матери.

3. Синдром Эдвардса (трисомия по 18 хромосоме) – проявления похожи на синдром Патау. Частота 1:6500.
Синдромы, связанные со структурными перестройками хромосом.

1. Синдром «кошачего крика» (моносомия 5р) Описан в 1963 году. Частота 1: 50.000 новорожденных. Цитогенетические варианты от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5.

Клиника: микроцефалия, необычный крик или плач (мяуканье кошки), косоглазие, лунообразное лицо, широкая переносица, гипертелоризм, низко посаженные ушные раковины, умственная отсталость в стадии имбицибельности.

При синдроме Патау, Эдвардса, «кошачьего крика» продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

^

Генетические болезни соматических клеток



Мутации в соматических клетках возникают постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, но в ряде случаев мутации могут вызывать:

  • активацию онкогенов, что приводит к развитию злокачественных новообразований (ретинобластома, опухоль Вильямса)

  • спорадические случаи ВПР (мутации происходят во время эмбриогенеза)

  • аутоиммунные болезни

  • процессы старения.

Рассмотрим пример развития ретинобластомы, где прослеживается необходимость ряда мутационных событий для возникновения злокачественной клетки.

Ретинобластома – злокачественное офтальмологическое заболевание, развивается у детей. Двусторонняя ретинобластома – прослеживаются как доминантный признак в родословной, а односторонняя - как спорадические случаи. На самом деле установили, что двусторонняя ретинобластома развивается так:

  1. Одна рецессивная мутация в гене- супрессоре опухолевого роста наследуется по 13 хромосоме половых клеток. Но она не проявится (т.к. рецессивные признаки проявляются только в гомозиготном состоянии), пока идентичный локус от другого родителя функционирует нормально. Но если в этом локусе произойдет мутация (вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока – до 90%), то ретинобластома разовьется в обоих глазах.

  2. При спорадической ретинобластоме тоже необходимы две мутации и обе они должны возникнуть в соматических ретинальных клетках. Поскольку совпадение двух мутационных событий для одного и того же локуса – явление редкое, то мало вероятно, что это случится в сетчатке обоих глаз. Вот почему спорадические случаи – это опухоли одного глаза.

Роль соматических мутаций очень значительна в возникновении, а особенно в клиническом полиморфизме многих болезней.

^

Болезни с нетрадиционным типом наследования



К болезням с нетрадиционным типом наследования относят такие феномены как митохондриальные болезни, геномный импринтинг, однородительские дисомии, экспансия тринуклеотидных повторов.

  1. ^ Митохондриальные болезни. - наследуются по материнской линии.

Наследование признаков, передаваемых через ДНК митохондрий, и связь мутаций митохондриальной ДНК с болезнями человека было впервые показано в 1988 году. С тех пор обнаружено большое число мутаций мтДНК, лежащих в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальных миопатий.

Примеры:

  • наследственная нейроофтальмия Лебера (характеризуется билатеральной потерей зрения).

  • синдром MERRF (характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервной и мышечной ткани, что проявляется судорогами, атаксией, миопатией, потерей слуха).

  • летальная инфантильная дыхательная недостаточность и др.

  1. ^ Болезни экспансии тринуклеотидных повторов.

Это новый класс наследственных болезней, в основе развития которых лежит единый механизм – динамическая мутация, которая представляет собой разное возрастание (экспансия) числа копий тринуклеотидных повторов в последующих поколениях родословной, и сопровождается возникновением заболевания при превышении некоторого порогового числа этих повторов.

Общие характеристики этого класса болезней следующие:

  • Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов представляют собой нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением.

  • Отмечается прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины.

  • Для болезней экспансии характерна генетическая антиципация – возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях, что связано с тенденцией к возрастанию числа повторов у потомков.

Первое заболевание, при исследовании которого в 1991 году был открыт феномен экспансии – синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, или синдром Мартин-Белл. Проявления: умственная отсталость, аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное лицо, прогнатия, оттопыренные уши, пронзительная смешная речь, аномалии соединительной ткани, нарушение поведения.

Сейчас открыта целая группа болезней с экспансией тринуклеотидных повторов.

  1. ^ Болезни геномного импринтинга и однородительские дисомии.

Под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется только один из двух аллелей – отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на нем некоего отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется. Такой способ регуляции генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков.

Явление геномного импринтинга можно отчетливо представить при разборе другого явления – однородительские дисомии ( недавно открытого).

У индивидов с однородительскими дисомиями нормальное число хромосом по всем парам. Однако, одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Происходит это следующим образом: возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по определенной хромосоме за счет нерасхождения хромосом при оплодотворении приводит к трисомии. По неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления, а у зародыша останутся две хромосомы одного родителя.

Пример: известно, что в проксимальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтированные локусы: один из них активно экспрессируется на отцовской хромосоме, а другой – на материнской. Если эти гены работают – нет патологии. При их отсутствии или выключении развиваются синдром Прадера-Вилли или Энгельмана. Для синдрома Прадера-Вилли кандидатный ген экспрессируется на отцовской хромосоме, а для синдрома Энгельмана кандидатный ген экспрессируется на материнской хромосоме.
^ Синдром Прадера-Вилли. Развивается при:

  1. делеции участка 15 хромосомы отца (нет участка, который эксперессируется на отцовской хромосоме)

  2. однородительская дисомия 15 хромосомы материнского происхождения (в этом случае гены импринтированы – выключены или подавлены)

Проявления: умственная отсталость, мышечная гипотония, выраженное ожирение, гипогонадизм, низкий рост, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).
Синдром Энгельмана («счастливой куклы»).

Развивается при:

  1. делеция участка 15 хромосомы матери.

  2. однородительская дисомия 15 хромосомы отцовского происхождения.

Проявления: неадекватная счастливая улыбка, глубокая умственная отсталость, резкие кукольные судорожные движения.

Методы изучения наследственных заболеваний (см. учебник - стр. 129).



Похожие:

Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК iconГенетика микроорганизмов
Генетика наука об изменчивости и наследственности организмов. Основателем учения об изменчивости и наследственности является Ч. Дарвин,...
Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК iconГенетика бактерий
Мендель установил существование генов. 1869 Фишер выделил ДНК. Через 80 лет доказано что носителем генов является днк, 1953 Крик,...
Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК iconМолекулярный уровень организации это уровень функционирования биологических...
С этого уровня начинаются процессы жизнедеятельности: обмен веществ, превращение энергии, передача наследственной информации. Этот...
Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК iconГреч eugenes - благородный, хорошего рода  - учение о наследственном...
Е. ведутся споры. Часть ученых, например, полагает, что основное содержание Е. со временем должно перейти к таким наукам как медицинская...
Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК iconВопросы к зачету по дисциплине «Генетика человека» для студентов...
Генетика человека как наука. Задачи, методы исследования генетики человека. Человек как объект генетического анализа
Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК iconЧто изучает генетика?
Каким образом Г. Мендель проводил скрещивание между сортами? Когда выполняются законы Г. Менделя?
Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК icon2. Государственный кредит, его сущность и роль в финансировании бюджетного дефицита
Контроль за движен собственно денежн средств, анализ многдр аспектов деят объекта управлен, напр на уровне отдельнпредприят оценив...
Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК iconСборник тестов по курсу общей биологии для студентов 1 курса. Тема...
Тема №1 «клетка. Клеточный цикл. Деление клетки. Митоз и мейоз. Классическая генетика»
Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК iconНеврология
Если верхняя граница проводниковых расстройств болевой чувствительности определяется на уровне Т10 дерматома, поражение спинного...
Лекция (М. Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии генетика становится центральной наукой в медицине. Генетика изучает здоровье и болезнь на самом тонком уровне уровне носителя генетической информации молекуле ДНК iconСовершенствование человека должно начинаться с осмысления мира, понимания...
А уровне поля, а потом на уровне тела. Сейчас этот процесс близок к критическому, потому что то, что сегодня является нашим духом,...
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2015
контакты
userdocs.ru
Главная страница