Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели


НазваниеОтравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели
страница1/8
Дата публикации19.03.2013
Размер0.8 Mb.
ТипДокументы
userdocs.ru > Биология > Документы
  1   2   3   4   5   6   7   8




Глава 11. Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия
Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели. В основе такого действия лежит прямое, или опосредованное иными механизмами, поражение внутриклеточных структур, сопровождающееся грубыми нарушениями генетического аппарата клеток и клеточных мембран, процессов синтеза белка и других видов пластического обмена.

Следует отметить, что практически любая тяжелая интоксикация в той или иной степени сопряжена с повреждением клеток различных типов. Однако часто повреждение носит вторичный характер (в результате стойкого нарушения токсикантами или продуктами их метаболизма гемодинамики, газообмена, кислотно-основного состояния, ионного состава внутренней среды организма и т.д.), либо проявляется при воздействии химических соединений на клетку лишь в очень высоких дозах (на фоне уже развившихся иных признаков поражения). Вместе с тем существуют вещества, цитотоксическое действие которых, обусловлено прямой атакой ксенобиотика на структурные элементы клетки и является основным в профиле вызываемого ими токсического процесса. Такие вещества можно отнести к группе цитотоксикантов. К числу наиболее токсичных представителей цитотоксикантов относятся:

1. Металлы:

- мышьяк

- ртуть и др.

2. Элементорганические соединения:

- сероорганические соединения (галогенированные тиоэфиры: сернистый иприт)

- азоторганичесике соединения (галогенированные алифатические амины и некоторые аминосоединения жирного ряда: азотистый иприт, этиленимин)

- мышьякорганические соединения (галогенированные алифатические арсины: люизит)

- органические окиси и перекиси (этиленоксид) и др.

3. Галогенированные полициклические ароматические углеводороды

- галогенированные диоксины

- галогенированные бензофураны

- галогенированные бифенилы и др.

4. Сложные гетероциклические соединения

- афлатоксины

- трихотеценовые микотоксины

- аманитин м др.

5. Белковые токсины

- рицин и др.

Для военной токсикологии особый интерес представляют вещества, способные при экстремальных ситуациях вызывать массовые санитарные потери. К числу таковых, из группы цитотоксикантов, прежде всего, относятся - боевые отравляющие вещества кожно-нарывного действия (иприт, азотистый иприт, люизит), некоторые промышленные агенты (соединения мышьяка, ртути и т.д.), фитотоксиканты и пестициды, и их токсичные примеси (диоксин и диоксиноподобные соединения), а также некоторые другие соединения.

Общим в действии ОВТВ этой группы на организм является:

- медленное, постепенное развития острой интоксикации (продолжительный скрытый период, постепенное развитие токсического процесса);

- изменения со стороны всех органов и тканей (как на месте аппликации, так и после резорбции), с которыми токсикант или продукты его метаболизма в силу особенностей токсикокинетики способны непосредственно взаимодействовать;

- основные формы нарушений со стороны органов и систем, вовлеченных в токсический процесс: воспалительно-некротические изменения, угнетение процессов клеточного деления, глубокие функциональные расстройства внутренних органов.

Вместе с тем поражения различными токсикантами имеют и свою специфику, обусловленную особенностями основного механизма их токсического действия. Основные ОВТВ рассматриваемого класса, в соответствии с особенностями механизма действия, можно отнести к одной их следующих групп:

1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деление

1.1. Образующие аддукты нуклеиновых кислот

сернистый иприт, азотистый иприт

1.2. Не образующие аддукты нуклеиновых кислот

рицин

2. Тиоловые яды

мышьяк, люизит

3. Токсичные модификаторы пластического обмена

галогенированные диоксины, бифенилы
11.1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления
Процессы синтеза белка и клеточного деления необыкновенно сложны. Механизмы, посредством которых токсиканты способны воздействовать на них - многообразны (см. раздел “Общая токсикология. Общие механизмы цитотоксичности”). При этом условно вещества, нарушающие процессы, можно подразделить на две группы. Представители первой группы взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами ядра клетки (образуют аддукты), повреждая ее генетический код и нарушая механизмы репликации. Поражение такими веществами сопровождается повреждением преимущественно делящихся клеток, нарушением пролиферации клеточных элементов. Соединения другой группы действуют на этапах транскрипции и трансляции генетической информации. Поэтому основным видом нарушения является угнетение синтеза белка. Наиболее чувствительными к этим ядам являются органы с высокой интенсивностью пластического обмена.
^ 11.1.1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления,

образующие аддукты ДНК и РНК
К числу веществ рассматриваемой группы относятся яды, образующие при интоксикациях прочные ковалентные связи с азотистыми основаниями нуклеиновых кислот. Среди ОВТВ это, прежде всего, сернистый и азотистый иприты и их аналоги. При изучении нуклеиновых кислот, выделяемых из поврежденных этими токсикантами клеток, в пробах выявляются комплексы остатка молекулы токсиканта и пуриновых (пиримидиновых) оснований. Такие комплексы получили название аддуктов. При взаимодействии с нуклеиновыми кислотами ипритов (сернистого, азотистого) и их аналогов, образуются аддукты, содержащие алкильные радикалы (фрагменты молекулы яда, представляющие собой алкильную группу). По этой причине вещества называют также алкилирующими агентами. Помимо нуклеиновых кислот алкилирующие агенты способны взаимодействовать с белками, пептидами и молекулами иного строения. В этой связи механизм их токсического действия сложен и не ограничиваются повреждением только генетического аппарата клеток.
11.1.1.1. Иприты
Один из первых представителей галогенированных тиоэфиров, 2,2-дихлордиэтилсульфид, был впервые синтезирован в 1822 г. Депре. В чистом виде соединение было выделено и изучено в 1886 г. Виктором Мейером в Геттингене. Им же дано и первое описание некоторых сторон пагубного действия этого вещества на человека и животных, выявившегося в процессе работы с соединением. Опыты проводились при непосредственном участии практиканта, русского химика Н.Д. Зелинского, который получил сильное поражение токсикантом, что послужило поводом для более детального изучения его токсических свойств.

В ходе 1-й Мировой войны, в июле 1917 г. возле города Ипр английские войска были обстреляны немецкими минами, содержащими 2,2-дихлордиэтилсульфид. ОВ, названное “ипритом”, заражало местность, быстро проникало через одежду, вызывало поражение кожи. Так в историю войны вошел еще один тип отравляющих веществ, получивших название ОВ “кожно-нарывного действия”. Позже ОВ использовали итальянцы в ходе итало-абиссинской войны (1936 г.). Во время второй мировой войны (1943) его применяла в Китае японская армия. В 80-е годы 20-го века вещество вновь использовалось в качестве ОВ в ходе Ирако-Иранского военного конфликта. Из изученных галогенированных тиоэфиров иприт является самым токсичным агентом.

В 1934-35 гг. Уорд исследовал хлорированные этиламины и среди третичных производных этого ряда обнаружил новый вид веществ, вызывающих воспалительные процессы в коже. В результате исследований были получены данные, указывающие на возможность создания на основе органических соединений азота новой группы ОВ. Во время второй мировой войны в Германии третичные хлорэтиламины синтезировали в производственном масштабе и сохраняли в автоцистернах, предполагая использовать для заражения местности. Обнаруженные в 1945 году в Германии запасы 2,2,2-трихлортриэтиламина составляли около 2000 тонн. Из-за сходства молекулярной структуры трихлортриэтиламина с ипритом (рис. 35) и аналогичного физиологического действия вещество получило название “азотистый иприт”.

^ Рисунок 35. Структура сернистого и азотистого ипритов
Позже были изучены и аналоги азотистого иприта: метил-дихлорэтиламин, этил-дихлорэтиламин и т.д. Эти соединения обладали токсичностью близкой токсичности исходного вещества. В качестве ОВ в ходе боевых действий трихлорэтиламин и его аналоги не использовались.

В соответствии с Конвенцией о запрещении химического оружия (1993) запасы сернистого и азотистого иприта, странами, имеющими вещества на снабжении армий, должны быть уничтожены. Однако опасность поражения людей этими соединениями или их аналогами сохраняется. Так, на основе хлорэтиламинов созданы высокоэффективные цитостатики - лекарственные препараты, применяемые для лечения опухолей (циклофосфамид, мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан) и других форм патологии. В настоящее время эти вещества производятся в большом количестве и достаточно широко применяются в клинической практике. Многочисленные серу-, азот- и кислородсодержащие органические соединения с близким механизмом токсического действия широко используют в промышленности (этиленимин, этиленоксид и т.д. Широкое применение алкилирующих агентов в хозяйственной деятельности, их доступность, делают возможным применение веществ с террористическими целями.

Поскольку свойства, биологическая активность сернистого и азотистого ипритов и их аналогов во многом совпадают, токсикологическую характеристику веществ целесообразно представить на примере табельного ОВ - сернистого иприта, с указанием особенностей свойств наиболее токсичного представителя галогеналкиламинов - азотистого иприта.
^ Физико-химические свойства. Токсичность

Основные свойства сернистого и азотистого ипритов представлены в таблицах 32 и 33.
Таблица 32.

Основные свойства сернистого иприта



Иприт

HD

Химическое название

Бис(2-хлорэтил)сульфид

Агрегатное состояние

Жидкость

Молекулярный вес

159,08

Плотность пара (по воздуху)

5,4

Плотность жидкости

1,269 (при 250С)

Температура кипения

2170С (расчетная)

Температура разрушения

149-1770(С)

Растворимость в воде, %

0,05

Скорость гидролиза

Период полуразрушения при 250 -

в дистиллированной воде 8,5 мин;

в соленой воде - 60 мин.

Продукт гидролиза

Тиодигликоль, НСl

Растворимость в липидах

Хорошая

Стабильность при хранении

Стабилен в стальных и алюминиевых контейнерах

Запах

Чесночный (горчичный)

Скорость детоксикации

Низкая

Особенности действия

Отсроченное - обычно первые симптомы появляются спустя 4-6 ч после воздействия (в отдельных случаях скрытый период достигает 12-24 ч). Повторное действие даже небольших доз вызывает кумулятивный или даже сверхкумулятивный эффект, благодаря сенситизации

Среднесмертельная токсодоза (пара через легкие)

1,3 г мин/м3

Средненепереносимая токсодоза (пара через легкие)

0,2 г мин/м3

Среднесмертельная токсодоза (пара через кожу)

10 г мин/м3


Среднесмертельная доза

жидкого иприта через кожу

9 - 100 мг/кг

Средненепереносимая токсодоза (пара на кожу)

1 г мин/м3 (повреждение кожи)


Повреждение глаз

0,2 г мин/м3

Среднесмертельная доза (поступление в желудочно-кишечный тракт)

0,7 мг/кг

Стойкость

Зависит от способа применения и погодных условий. При обычной погоде 1-2 сут, в зимних условиях – недели-месяцы.

Таблица 33.

^ Основные свойства азотистого иприта


Азотистый иприт

НN

Химическое название

2,2,2-трихлортриэтиламин

Агрегатное состояние

Жидкость

Молекулярный вес

170,1

Плотность пара (по воздуху)

5,9

Плотность жидкости

1,09 (при 250С)

Температура кипения

860С

Растворимость в воде, %

0,04

Скорость гидролиза

Медленная, благодаря слабой растворимости в воде

Продукт гидролиза

Аминогликоли, НСl

Растворимость в липидах

Хорошая

Стабильность при хранении

Стабилен в стальных и алюминиевых контейнерах

Запах

Слабый рыбный

Скорость детоксикации

Низкая

Особенности действия

Начало эффектов отсрочено на 12 часов и более

Среднесмертельная токсодоза (пара через легкие)

1,0 г мин/м3

Средненепереносимая токсодоза (пара через легкие)

0,1 г мин/м3

Среднесмертельная токсодоза (пара через кожу)

20,0 г мин/м3


Средненепереносимая токсодоза (пара на кожу)

9,0 г мин/м3 (повреждение кожи)


Повреждение глаз

0,2 г мин/м3

Стойкость

Зависит от способа применения и погодных условий. При обычной погоде 1-2 сут, в зимних условиях - недели-месяцы.


Сернистый иприт – тяжелая маслянистая жидкость. В чистом виде бесцветная, почти без запаха. В неочищенном виде – темного цвета (в качестве примесей содержит 17-18% сульфидов). При низких концентрациях обладает запахом, напоминающим запах горчицы или чеснока (отсюда еще одно название ОВ - “горчичный газ”). В воде плохо растворим. Хорошо растворяется в органических растворителях. Растворяется в других ОВ и сам растворяет их. Легко впитывается в пористые материалы, резину, не теряя при этом токсичности.

Азотистый иприт - маслянистая, слегка темная, или бесцветная жидкость легко растворяемая в органических растворителях, но практически не растворяющаяся в воде.

Давление насыщенного пара ипритов – незначительное; возрастает с увеличением температуры. Поэтому в обычных условиях иприты испаряются медленно, создавая при заражении местности стойкий очаг. Основное боевое состояние сернистого иприта – пары и капли.

Связь алкильных радикалов с атомами хлора в молекулах токсикантов может быть разрушена путем гидролиза. Конечными продуктами гидролиза являются нетоксичные соединения, поэтому реакция может быть использована для дегазации зараженных объектов. Гидролизу подвергается только растворившееся количество сернистого и азотистого ипритов. Поскольку растворимость токсикантов крайне низка, находящиеся в воде ОВ, долго сохраняет свою токсичность. Полный гидролиз возможен лишь в условиях очень большого избытка воды (1 г сернистого иприта на 2000 г воды). Процесс гидролиза можно ускорить нагреванием зараженной воды и добавлением разбавленных щелочей.

В организме вещества также подвергаются дегалогенированию. При этом возможно образование промежуточных продуктов (сульфоний-катиона и иммоний-катиона) с действием которых на молекулы-мишени связывают механизм токсического действия ипритов.

Сернистый иприт подвергается окислению, при этом последовательно образуются токсичные 2,2-дихлордиэтилсульфоксид (1) и 2,2-дихлордиэтилсульфон (2):

Только глубокое окисление приводит к потере токсических свойств и полному разрушению молекулы иприта с образованием серной кислоты, хлористого водорода, диоксида углерода и воды.

При хлорировании ипритов в водной и безводной среде их молекулы разрушаются, что сопровождается потерей токсических свойств.
Токсикокинетика

Иприты способны проникать в организм, вызывая при этом поражение, любым путем: ингаляционно (в форме паров и аэрозоля), через неповрежденную кожу, раневую и ожоговую поверхности (в капельно-жидкой форме) и через рот с зараженной водой и продовольствием. Контакт с веществами не сопровождается неприятными ощущениями (немой контакт).

После поступления в кровь вещества быстро распределяются в организме, легко преодолевая гистогематические барьеры, проникают в клетки. Метаболизм веществ проходит с большой скоростью. Так, в экспериментах на кроликах показано, что 90% сернистого иприта, меченного по сере (35S), исчезает из крови в течение 20 мин, а уже через 10 мин радиоактивность обнаруживается в моче. Наибольшая радиоактивность определяется в органах, выполняющих экскреторную функцию (почки, легкие, печень). В моче животных после внутривенного введения иприта (35S) обнаруживаются продукты его превращения (гидролиза и окисления молекулы). Метаболизм веществ осуществляется при участии тканевых микросомальных ферментов. Поскольку в процессе метаболизма ипритов образуются токсичные промежуточные продукты (сульфоний, иммоний катионы и др.) индукция микросомальных ферментов, вызываемая в эксперименте путем назначения специальных средств (производные барбитуровой кислоты и др.), сопровождается усилением их токсичности.
  1   2   3   4   5   6   7   8

Похожие:

Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели iconОтравляющие и высокотоксичные вещества общеядовитого действия Общеядовитым...
Уровне концентрации богатых энергией (макроэргических) соединений, в частности, аденозинтрифосфорной кислоты (атф). Источником, запасаемой...
Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели iconОтравляющие и высокотоксичные вещества раздражающего действия
Раздражающим называется действие химических веществ на окончания чувствительных нервных волокон, разветвляющихся в покровных тканях,...
Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели iconОтравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия...
Поэтому практически любая острая интоксикация в той или иной степени сопровождается нарушениями функций нервной системы. Тем не менее...
Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели iconМетодическая разработка для занятия по токсикологии экстремальных...
...
Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели icon1. Общие свойства гормонов Гормоны это биологически активные вещества,...
Гормоны это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированнных клетках эндокринной системы...
Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели iconМорфология повреждения
Повреждение органов начинается на молекулярном или кле­точном уровне, поэтому изучение патологии начинается с позна­ния причин и...
Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели iconМетодическая разработка для занятия по токсикологии экстремальных...
Отравляющие и сильнодействующие ядовитые вещества психотомиметического действия. Клиника. Диагностика и лечение
Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели iconМетодическая разработка для занятий по токсикологии экстремальных...
Отравляющие и сильнодействующие ядовитые вещества удушающего действия. Клиника. Диагностика и лечение
Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели icon4. Антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклина. Препараты, их...
Спектр действия широкий. Действую к протеям, кишечной палочке, семейству энтеробактерий, зоонозные инфекции (чума, туляремия, бруцеллез)....
Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели iconМетодическая разработка для занятия по токсикологии экстремальных...
Отравляющие и сильнодействующие ядовитые вещества кожно-нарывного (резорбтивного) действия. Клиника. Диагностика и лечение
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2015
контакты
userdocs.ru
Главная страница