Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса


Скачать 305.6 Kb.
НазваниеТоксикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса
страница1/3
Дата публикации01.05.2013
Размер305.6 Kb.
ТипЗакон
userdocs.ru > Химия > Закон
  1   2   3




Глава 5. Токсикодинамика
Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса.
5.1. Механизм токсического действия
Взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта с организмом, приводящее к развитию токсического процесса, называется механизмом токсического действия.

В основе механизма действия могут лежать физико-химические и химические реакции взаимодействия токсиканта с биологическим субстратом.

Токсический процесс, инициируемый физико-химическими эффектами, как правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных компартментах клетки, ткани, организма. При этом существенно изменяются их физико-химические свойства. Так, неполярные молекулы ряда ксенобиотиков: предельных углеводородов, спиртов, эфиров, галогенированных углеводородов, низкомолекулярных циклических углеводородов - накапливаются в липидных бислоях возбудимых биологических мембран. При этом изменяются удельный объем, вязкость, проницаемость мембран для ионов и тем самым модифицируются их физиологические свойства. Кислоты, щелочи, растворяясь в водной фазе клетки, ткани, изменяют рН среды. При интенсивном воздействии это может привести к денатурации макромолекул, их разрушению.

Особенность данного типа эффектов - отсутствие специфичности в действии токсиканта. Токсичность определяется физико-химическими свойствами вещества (величиной коэффициента распределения в системе масло/вода, константы диэлектрической проницаемости, константы диссоциации и т.д.).

Чаще в основе токсичности лежат химические реакции токсиканта с определенными субстратами - компонентами живой системы.

В токсикологии (как и фармакологии) любой структурный элемент живой (биологической) системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант (лекарство) обозначают термином “рецептор”. В таком прочтении это понятие ввел в химеобиологию в начале ХХ века Пауль Эрлих (1913).

Спектр энергетических характеристик рецептор-лигандного взаимодействия необыкновенно широк: от образования слабых, легко разрушающихся связей, до формирования необратимых комплексов (см. ниже). Характер взаимодействия и структура сформировавшегося комплекса зависят не только от строения токсиканта, конформации рецептора, но и от свойств среды: рН, ионной силы и т.д. В соответствии с законом действующих масс количество образовавшихся комплексов вещество-рецептор определяется энергией взаимодействия (сродством) и содержанием обоих компонентов реакции (вещества и рецептора к нему) в биологической системе.

Рецепторы могут быть “немыми” и активными. “Немой” рецептор - это структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (например, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос, ногтей, или растворение ДДТ в липидах вакуолей жировых клеток сальника и подкожной клетчатки). Активный рецептор - структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсикантом инициирует токсический процесс (например, активный центр цитохромоксидазы, взаимодействие с которым синильной кислотой, приводит к острому отравлению).

Как известно, в биологии термин “рецептор” используется еще и для обозначения структур, способных избирательно взаимодействовать с эндогенными молекулами-биорегуляторами (нейромедиаторами, гормонами, субстратами и т.д.) и принимающих непосредственное участие в восприятии и передаче регуляторных сигналов.

Для того, чтобы избежать терминологических трудностей, для обозначения структурных элементов организма, взаимодействуя с которыми токсикант инициирует токсический процесс, вместо термина “рецептор”, в настоящее время часто используют термин - “структура-мишень”.

Мишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

- структурные элементы межклеточного пространства;

- структурные элементы клеток организма;

- структурные элементы систем регуляции клеточной активности.

Любая клетка, ткань, орган содержат огромное количество потенциальных рецепторов (структур-мишеней) различных типов (“запускающих” различные биологические реакции), с которыми могут вступить во взаимодействие химические вещества. Поэтому связывание токсиканта на рецепторе какого-то одного типа является избирательным лишь в определенном диапазоне его концентраций во внутренней среде. Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов рецепторов, с которыми он вступает во взаимодействие, а, следовательно, к изменению его биологической активности. Это одно из фундаментальных положений токсикологии, доказанное многочисленными наблюдениями.

Принимаются постулаты:

- токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем большее количество активных рецепторов (структур-мишеней) вступило во взаимодействие с токсикантом;

- токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество связывается с “немыми” рецепторами, чем эффективнее оно действует на активные рецепторы (структуры-мишени), чем большее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма.

Наиболее часто токсический процесс развивается в результате воздействии химических веществ на белки (повреждение структурных белков, нарушение активности энзимов), нуклеиновые кислоты, липиды биомембран, селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов.

В результате такого воздействия клетки либо повреждаются (цитотоксическое действие), либо нарушаются механизмы регуляции их функций.
^ 5.1.1. Химизм реакции токсикант - рецептор
Взаимодействие токсиканта со структурами-мишенями подчиняется тем же закономерностям, что и любая химическая реакция, протекающая ex vivo и, следовательно, во многом зависит от свойств вещества. Большинство высоко токсичных соединений - инертные в химическом отношении молекулы. Химически активные соединения при контакте с покровными тканями немедленно вступают с ними во взаимодействие и, вызывая лишь местные повреждения, не проникают во внутренние среды организма.

Сила межмолекулярного взаимодействия между токсикантом, проникшим во внутренние среды организма, и биологической молекулой-мишенью действует, как правило, локально; образующаяся связь способна к диссоциации. Высвободившаяся из связи с токсикантом биомишень, часто восстанавливает исходные свойства. В подобных случаях достаточно элиминировать не связавшуюся часть токсиканта из организма для того, чтобы сдвинуть химическое равновесие в сторону разрушения комплекса «токсикант-мишень», и, тем самым, устранить действие яда. Например, обратимо взаимодействуют со структурами-мишенями летучие неполярные растворители (гексан, толуол и др.), ингаляция которых сопровождается нарушением сознания, развитием наркотического эффекта.

Некоторые токсиканты образуют с молекулами-мишенями прочные комплексы, разрушить которые возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще более прочную связь. В частности, для восстановления активности ацетилхолинэстеразы, ингибированной фосфорорганическими соединениями (ФОС) применяют вещества из группы оксимов, вступающие во взаимодействие с токсикантами и вызывающие тем самым дефосфорилировани активного центра энзима.

Иногда в процессе метаболизма ксенобиотика в клетках образуются весьма активные в химическом отношении промежуточные продукты. При действии на биомолекулы они образуют с ними чрезвычайно прочные связи, разрушить которые практически не возможно: биомишень повреждается необратимо. Таким образом, например, иприт взаимодействует с пуриновыми основаниями нуклеиновых кислот.

Типы химических связей, образующихся между токсикантом и структурой-мишенью, и их прочность (энергия связи), представлены в таблице 10.
Таблица 10.

^ Различные типы связей, формирующихся между токсикантами

и молекулами-мишенями организма


Вид связи

Пример

Энергия связи

(кДж/мол)

Ионная



20

Ковалентная



40 – 600

Донорно-акцепторная



4 - 20

Ион-дипольная



8 - 20

Диполь-дипольная



4 - 12

Водородная



4 - 28

Ван-дер-Ваальса



1 - 4

Гидрофобная



1 - 6



Как следует из приведенных данных, наиболее прочной является ковалентная связь между токсикантом и молекулой-мишенью. Именно этот тип взаимодействия, как правило, приводит к необратимому повреждению рецептора.
^ 5.1.2. Взаимодействие токсикантов с белками
Основными функциями белков являются: транспортная, структурная, энзиматическая. Токсический эффект может развиваться при нарушении каждой из этих функций. Особое значение имеет ингибиторное действие токсикантов на энзимы.

Угнетение активности энзимов происходит различными путями, зависящими от строения токсиканта. Возможны:

- денатурация (изменение конформации) белковой части фермента;

- блокада активных центров ферментов;

- конкуренция с коэнзимом (его связывание, истощение запасов);

- взаимодействие с аллостерическим центром;

- взаимодействие с субстратом.

- связывание активаторов ферментативной активности;

К числу веществ, денатурирующих белки, относятся крепкие щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых металлов. В основе денатурации лежит нарушение внутрибелковых связей, стабилизирующих вторичную, третичную, четвертичную структуру апофермента. Наиболее часто токсиканты взаимодействуют с СООН-, NH-, OH-, SH-группами белков. Многочисленные токсиканты, взаимодействующие с SH-группами, называются тиоловыми ядами (мышьяк, ртуть, люизит).

Целый ряд высокотоксичных соединений, структурно напоминая субстрат, способны взаимодействовать с активными “центрами” энзимов, угнетая их активность. К таким веществам относятся ингибиторы холинэстеразы (ФОС, карбаматы и т.д.), ингибиторы аконитазы (метаболиты фтор-, хлоруксусной кислоты). Многие токсиканты, взаимодействуя с простетической группой энзимов, блокируют их активность. Таким способом, например, сульфиды и цианиды ингибирует цитохромоксидазу, ряд других энзимов, простетической группой которых являются железо-содержащие порфириновые структуры.

Примерами токсикантов, взаимодействующих с субстратами с образованием продуктов, ингибирующих активность энзимов, являются гидразин (взаимодействие с пиридоксалем, образование пиридоксальгидразонов, ингибиторов пиридоксалькиназы), мышьяковистая кислота (взаимодействует с фосфоглицероальдегидом - продукт ингибирует гликолиз).

Известно, что целый ряд ферментов “работает” лишь в присутствии активаторов. К числу последних часто относятся ионы металлов: Mg, Mn, Co, Zn, Cu, Ca и т.д. Удаление указанных ионов из среды сопровождается существенным снижением активности ферментов. Представителями веществ, реализующих токсическое действие по этому механизму, являются хелатирующие агенты. Наиболее токсичные представители - производные гидроксиизохинолина и дитиокарбаматы. Дитиокарбаматы связывают ион Cu, активизирующего важнейший энзим метаболизма спиртов - альдегид-дегидрогеназу. Некоторые производные дитиокарбаматов, образующие комплексы с Mn, Co, используются в качестве фунгицидов.

Поскольку подавляющее большинство процессов, протекающих в организме, имеет ферментативную природу, угнетение активности ферментов - наиболее частая причина развития интоксикаций, имеющих самые разнообразные проявления.
^ 5.1.3. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами
Дезоксирибонуклеиновые кислоты - основной компонент хромосомного аппарата клеток. Рибонуклеиновые кислоты в клетках образуют три пула - информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функция - участие в синтезе белка.

К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, относятся нитриты, сернистый, азотистый, кислородный иприты, этиленоксид, этиленимин, гидразин и его производные, гидроксиламин, нитрозамины, аренокисды, полициклические углеводороды, метаболиты афлатоксинов, соединения мышьяка, золота и многие другие вещества. Эти токсиканты, образуют ковалентные связи с аминогруппами пуриновых и пиримидиновых оснований и с углеводно-фосфатной основой молекулы нуклеиновых кислот. При этом происходит нарушение их свойств.

Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. При этом меняется конформация макромолекул. Так, известно высокое сродство к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраиваясь в молекулу ДНК между соседними парами оснований (интеркалация), изменяют её структуру. Таков же, вероятно, механизм действия этидиумбромида, профлавина и др. Антрациклин, хлорахин, актиномицин и некоторые другие антибиотики также изменяют конформацию нуклеиновых кислот, не образуя с ними ковалентных связей.

Последствия повреждения ДНК и РНК зависят от дозы токсиканта и сопровождаются нарушениями процессов синтеза белка, клеточного деления и передачи наследственной информации.
^ 5.1.4. Взаимодействие токсикантов с липидами мембран
Липиды - инертные в химическом отношении молекулы, поэтому их взаимодействие с токсикантами в основном носит физико-химический характер. Важнейшая функция липидов - формирование биологических мембран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, нарушающие взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные связи) повреждают биологические мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами. К числу таких относятся многие спирты, предельные и галогенированные углеводороды, бензол, толуол (“неэлектролиты”), детергенты (поверхностно-активные вещества: мыла, сапонины), окислители, щелочи и другие денатурирующие агенты, а также яды обладающие фосфолипазной активностью (яды змей и т.д.). В результате нарушения структурной целостности мембран развивается деформация, лизис клеток и их гибель. При действии сапонинов на мембраны эритроцитов развивается гемолиз. Действуя в малых дозах на возбудимые мембраны нервных клеток ЦНС, органические растворители, спирты вызывают седативно-гипнотический эффект.
^ 5.1.5. Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран
Реактивные структуры возбудимых мембран - это ионные каналы и селективные рецепторы для эндогенных биологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов и т.д.). Они представляют собой определенным образом организованный комплекс белковых молекул, встроенных в структуру биологической мембраны. Ионные каналы и рецепторные структуры в ряде случаев функционируют как единая система.

Выделяют следующие типы селективных рецепторов мембран:

- непосредственно формирующие ионные каналы;

- связанные с G-протеинами;

- обладающие тирозинкиназной активностью;

- образующие межрецепторные сети.

1. Рецепторы формирующие ионные каналы. К числу известных каналобразующих рецепторов относятся никотинчувствительный рецептор ацетилхолина (Н-холинорецептор), ГАМК-эргический, глицинэргический рецепторы. Первый из упомянутых является каналом для ионов Na+, два других - для ионов Cl-. Известно большое количество веществ, действующих на эти рецепторы. Например, курарин, никотин, анабазин (действуют на холинорецепторы), бициклофосфаты, норборнан, пикротоксинин (действуют на ГАМК-рецепторы), стрихнин (действует на рецепторы к глицину).

К этой же группе рецепторов возможно отнести Na+-, К+, Ca2+- каналы возбудимых мембран, для которых пока не найдены эндогенные химические агонисты. Тем не менее ионные каналы имеют рецепторную область связывания высокотоксичных ядов животного происхождения, таких как тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин и др.

2. Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов в организме на молекулярном уровне представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). К числу рецепторов такого типа относятся, в частности, мускаринчувствительные холинэргические рецепторы (М-холинорецепторы),  и -адренорецепторы и т.д.

Функционирование системы передачи сигнала с помощью G-протеинов наилучшим образом изучено на примере -адренорецепторов (рисунок 13).
  1   2   3

Похожие:

Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса iconПлан лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор
Токсикодинамика — раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности...
Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса iconТоксикокинетика Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого...
Токсикокинетика раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков...
Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса iconОсновные закономерности экономической организации общества
Механизм реализации экономических интересов субъектов в условиях различных форм хозяйствования и форм собственности
Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса iconТоксикометрия Токсичность свойство химических веществ, которое можно измерить
Измерение токсичности означает определение количества вещества, действуя в котором оно вызывают различные формы токсического процесса....
Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса iconОтветы на вопросы к экзамену по психологии развития и возрастной психологии
Возрастная психология это отрасль психологии, где изучается онтогенетическое развитие психики на различных возрастных этапах, факты...
Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса iconВариант № I i. Дать ответы на вопросы: Антисептические и дезинфицирующие...
Антисептические и дезинфицирующие средства алифатического ряда (спирты, альдегиды). Механизм и особенности действия. Спектр действия....
Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса icon1. Предмет и задачи истории физической культуры. Методы изучения....
Ифк изучает происхождение, закономерности и специфич принципы развития ифк. Включает в себя: историю и систему фв, историю ведущих...
Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса iconПлан лекции. История развития токсикологии как науки. Предмет токсикологии
Бурным развитием химической промышленности во второй половине XIX в были созданы материальные предпосылки для использования высокотоксичных...
Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса iconОбщие понятия токсикокинетики План лекции
Токсикокинетика — раздел токсикологам, в рамках которого изучаются за­кономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения,...
Токсикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса iconЗакономерности психического развития
Возрастная психология – отрасль психологической науки, изучающая закономерности этапов психического развития и формирования личности...
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2015
контакты
userdocs.ru
Главная страница