Станислав Лем


Скачать 327.19 Kb.
НазваниеСтанислав Лем
страница4/5
Дата публикации22.06.2013
Размер327.19 Kb.
ТипДокументы
userdocs.ru > Химия > Документы
1   2   3   4   5

Примечание: A – адреналин, NA – норадреналин, Iso – изопреналин, МПС – мочеполовая система.

1-адренорецепторы посредством Gq-белка передают сигнал на несколько эффекторных систем:

  • Фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP2) до инозитов трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). Молекулы IP3 вызывают выход ионов Са2+ из внутриклеточного депо и активируют зависимые от Са2+ ферменты (кальмодулин). DAG – обеспечивает активацию протеинкиназы С и фосфорилирование внутриклеточных белков, а также открывает Са2+-каналы мембраны. Под влиянием ионов Са2+ и активного кальмодулина происходит дефосфорилирование киназы легких цепей миозина и она переходи в активную нефосфорилированную форму, при этом начинают фосфорилироваться легкие цепи миозина и запускается процесс сокращения гладкомышечных клеток (см. схему 6.).

  • Фосфолипазу А2, которая гидролизует фосфолипиды с выделение арахидоновой кислоты. В последующем арахидоновая кислота трансформируется в простагландины и лейкотриены.

  • Фосфолипазу D, которая гидролизует фосфатидилхолин до фосфатидной кислоты. Молекулы фосфатидной кислоты вызывают выделение ионов Са2+ из депо, активируют АДФ-рибозилирующий фактор.

  • Показана возможность активации G-белками Са2+-каналов клетки.

2-адренорецепторы посредством Gi-белка также передают сигнал на несколько эффекторных систем:

  • Gi-белок снижает активность аденилатциклазы и уменьшает синтез цАМФ в клетке. В итоге, активность зависимых от цАМФ протеинкиназ падает.

  • Через G0-белки тормозятся Са2+-каналы L- и N-типов.

  • -субъединицы G-белка активируют К+-каналы мембраны.

  • Относительно недавно было обнаружено, что -субъединицы Gi-белка могут стимулировать митоген-активирующие протеинкиназы (МАРК), которые обеспечивают процессы деления и размножения стволовых клеток.



^ Схема 5. Передача сигнала с адренорецепторов. АС – аденилатциклаза, PkA – протеинкиназа А, PkC – протеинкиназа С, ФлС – фосфолипаза С, ФлА2 – фосфолипаза А2, ФлD – фосфолипаза D, ФХ – фосфатидилхолин, ФЛ – фосфолипиды, ФК – фосфатидная кислота, АхК – арахидоновая кислота, PIP2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, Pg – простагландины, LT – лейкотриены.

-адренорецепторы всех типов реализуют свое действие через Gs-белки. -субъединицы этого белка активируют аденилатциклазу, которая обеспечивает синтез в клетке цАМФ из АТФ и активацию цАМФ зависимой протеинкиназы А. -субъединицы Gs-белка активируют Са2+-каналы L-типа и т.н. maxi-K+-каналы. Под влиянием цАМФ-зависимой протеинкиназы А происходит фосфорилирование киназы легких цепей миозина и она переходит в неактивную форму, не способную фосфорилировать легкие цепи миозина. Процесс фосфорилирования легких цепей прекращается и гладкомышечная клетка расслабляется.
^

Основные этапы адренергической передачи и их фармакологическая коррекция


1. Синтез и депонирование медиатора. В отличие от холинергического синапса адренергические проводники приближаясь к исполнительному органу образуют тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями и синапсы формирует не единственное нервное окончание, а множество варикозных утолщений.

Источниками синтеза норадреналина являются аминокислоты фенилаланин и тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и протекает в печени под влиянием фенилаланин-гидроксилазы. Тирозин поступает через мембрану варикозного утолщения в цитоплазму при участии специального переносчика, путем сопряженного с ионами Na+ транспорта. Затем в цитоплазме тирозин подвергается вначале гидроксилированию в диоксифенилаланин (ДОФА) ферментом тирозин-гидроксилазой, а затем декарбоксилируется до дофамина ферментом ДОФА-декарбоксилазой. Стадией, которая регулирует весь процесс синтеза является гидроксилирование тирозина. Существуют соединения, которые блокируют тирозин-гидроксилазу и, поэтому, нарушают синтез медиатора в целом. Примером такого соединения является -метилтирозин (метирозин).



^ Схема 6. Механизм передачи сигнала в адренергическом синапсе. Фен – фенилаланин, тир – тирозин, На – норадреналин, Да – дофамин, Мх – митохондрия, МАО – моноаминооксидаза, ГВК – гомованилиновая кислота, ВМК – ванилилминдальная кислота, КОМТ – катехол-орто-метил трансфераза, Calm – кальмодулин, KLC – киназа легких цепей миозина, LC – легкие цепи миозина.

Дофамин при помощи специального переносчика транспортируется внутрь везикул в обмен на 2 протона или ион Mg2+. Работа данного переносчика может быть блокирована резерпиновыми алкалоидами. В дофаминергических нейронах дальнейший синтез медиатора на этом прекращается.

В норадренергических нейронах везикулы содержат фермент дофамин--гидроксилазу, который выполняет гидроксилирование молекулы дофамина и переводит ее в норадреналин. Хромаффинная ткань надпочечников проводит дополнительную реакцию N-метилирования норадреналина при помощи N-метилтрансферазы и синтезирует из норадреналина адреналин.

В везикулах норадреналин упакован в плотные гранулы совместно с АТФ, витамином С, ферментом дофамин--гидроксилазой и особым белком хромогранином. Выделяют 2 типа везикул:

  • везикулы с гранулами высокой плотности и низкой активностью дофамин--гидроксилазы – являются стабильным депо норадреналина;

  • везикулы с гранулами низкой плотности и высокой активностью дофамин--гидроксилазы. Они являются лабильным депо норадреналина и обеспечивают процесс его секреции в синапс в обычных условиях.

Вещества из группы симпатомиметиков – тирамин, амфетамин могут проникать внутрь везикул и вытеснять из них норадреналин в синаптическую щель.

^ 2. Секреция медиатора. Выделение норадреналина протекает так же, как и в холинергических синапсах и контролируется тем же Са2+-зависимым механизмом.

^ 3. Развитие биологического ответа. Норадреналин, который выделяется из варикозных утолщений в синаптическую щель путем диффузии поступает к постсинаптической мембране и активирует 1 и 1-типы адренорецепторов. Часть норадреналина воздействует на пресинаптические 2-адренорецепторы и по принципу отрицательной обратной связи тормозит дальнейшую секрецию медиатора.

Гормон надпочечников адреналин воздействует в основном на внесинаптические 2 и 2-адренорецепторы.

^ 4. Окончание действия медиатора. После диссоциации медиатора от рецептора происходит его инактивация с участием 3 процессов:

  • Нейрональный захват (захват-1) – представляет собой транспорт медиатора через пресинаптическую мембрану обратно в варикозное утолщение, совместно с ионами Na+ специальным переносчиком. В последующем, медиатор вновь включается в гранулы везикул при помощи Mg2+/катехол-АТФазы. Обратному нейрональному захвату подвергается 80% медиатора. Такое экономичное отношение связано с тем, что синтез норадреналина и адреналина является весьма затратным для организма процессом и требует значительных расходов аминокислот и энергии.

Работа транспортера захвата-1 блокируется кокаином и имипрамином, которые обеспечивают тем самым увеличение концентрации медиатора в синапсе и усиливают адренергическую передачу.

  • Экстранейрональный захват (захват-2) – связан с транспортом медиатора в нейроглию, фибробласты, миокард, эндотелий, гладкие мышцы при помощи специального переносчика. Экстранейрональному захвату подвергается 10% медиатора. Это основной путь сохранения адреналина в надпочечниках.

  • Метаболическая инактивация под влиянием моноаминооксидазы (МАО) или катехол-О-метил трансферазы (КОМТ). Процессу инактивации подвергается только 10% оставшегося медиатора.

МАО локализуется на внешней мембране митохондрий, под влиянием этого фермента происходит окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием альдегидов. В последующем эти альдегиды подвергаются окислению НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в дигидроксиминдальную кислоту или восстанавливаются редуктазой до гликолей.

КОМТ располагается в цитоплазме и катализирует орто-метилирование ароматического кольца катехоламинов (только при наличии гидроксогрупп в 3-ем и 4-ом положениях кольца). Получающиеся метилированные продукты в 200-2.000 раз менее активны, чем норадреналин.

Как правило метаболизм катехоламинов осуществляется последовательно обоими ферментами. Конечным продуктом метаболизма является ванилилминдальная кислота (см. схему 7).



^ Схема 7. Метаболическая инактивация катехоламинов. DOPGAL - дигидроксифенилгликальдегид, AP – альдегидредуктаза, ADH – альдегиддегидрогеназа, DOPEG – дигидроксифенилэтилгликоль, DOMA – дигидроксиминдальная кислота, NME – норметилэфрин, МЕ – метилэфрин, VMA – ванилилминдальная кислота, MOPGAL - метилгидроксифенилгликоальдегид

^ Таблица 5. Фармакологическая модуляция синаптической передачи, не связанная с воздействием на циторецепторы.

^ Механизм регуляции

Холинергический синапс

Адренергический синапс

Нарушение синтеза медиатора



-метилтирозин

 захвата прекурсора в нейрон

гемихолиний



Хранение медиатора в везикулах:

  • блокада транспортера

  • вытеснение из везикул


везамикол




резерпин

тирамин, амфетамин

Выделение медиатора:

  • усиление

  • угнетение


-латротоксин, цизаприд

ботулотоксин


-латротоксин

гуанетидин, бретилий

 обратного захвата медиатора



кокаин, имипрамин

 метаболической инактивации медиатора

неостигмин

транилципрамин (МАО)

толкапон (КОМТ)
1   2   3   4   5

Похожие:

Станислав Лем iconGenre sf Author Info Станислав Лем Голем XIV лем Станислав Голем...

Станислав Лем iconСтанислав Лем Голем XIV лем Станислав Голем XIV станислав Лем Голем XIV
Эниак был компьютером, а если примерить его к Дереву Жизни примитивным нервным узлом ганглием. Но именно с него историки начинают...
Станислав Лем icon30 июля Станислав Белковский: Болотная и Сахарова это офигительно,...

Станислав Лем iconСтанислав Васильевич Родионов Камень Родионов Станислав Васильевич Камень
Долгое дело", "Запоздалые истины", "Вторая сущность" и другие. По двум повестям поставлены известные телефильмы "Криминальный талант"...
Станислав Лем iconСтанислав Игнаций Виткевич Прощание с осенью Станислав Игнаций Виткевич...
Ввиду того, что я не сдержал обещаний, данных в первом предисловии2, то есть не написал того, что называю «метафизическим романом»,...
Станислав Лем iconСтанислав Белковский Владимир Голышев Бизнес Владимира Путина Станислав...
Збигнев Бжезинский опубликовал в Wall Street Journal программную статью «Московский Муссолини». В статье гигант на полном серьезе...
Станислав Лем iconАлексеев Станислав Андреевич 21 5 Арсланов Альберт Риналович 19 5

Станислав Лем iconСтанислав Давыдов
Можно глубоко завязнуть в Мире, погружаясь в познание его Технологии, за-Бывая Бытие
Станислав Лем iconСтанислав Максимов актер театра буфф
Образование: 1) Новгородский Областной Колледж искусств им. С. В. Рахманинова (2000 2003)
Станислав Лем iconАлександров Виктор Сергеевич Амосов Александр Евгеньевич Артемьева...

Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2015
контакты
userdocs.ru
Главная страница