План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор


Скачать 286.57 Kb.
НазваниеПлан лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор
страница1/3
Дата публикации31.07.2013
Размер286.57 Kb.
ТипДокументы
userdocs.ru > Химия > Документы
  1   2   3
Тема лекции 3
Токсикодинамика.
План лекции.

  1. Механизм токсического действия

  2. Химизм реакции токсикант — рецептор

  3. Общие механизмы цитотоксичности

  4. Развитие токсического процесса


Токсикодинамика — раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса.
. Механизм токсического действия

Взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта с организмом, приводящее к развитию токсического процесса, называется механизмом токсического действия.

В основе механизма действия могут лежать физико-химические и химические реакции взаимодействия токсиканта с биологическим субстратом.

Токсический процесс, инициируемый физико-химическими эффектами, как правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных компартментах клетки, ткани, организма. При этом существенно изменяются их физико-химические свойства. Так, неполярные молекулы ряда ксенобиотиков: предельных углеводородов, спиртов, эфиров, галогенированных углеводородов, низкомолекулярных циклических углеводородов — накапливаются в липидных бислоях возбудимых биологических мембран. При этом изменяются удельный объем, вязкость, проницаемость мембран для ионов и тем самым модифицируются их физиологические свойства. Кислоты, щелочи, растворяясь в водной фазе клетки, ткани, изменяют рН среды. При интенсивном воздействии это может привести к денатурации макромолекул, их разрушению.

Особенность данного типа эффектов — отсутствие специфичности в действии токсиканта. Токсичность определяется физико-химическими свойствами вещества (величиной коэффициента распределения в системе масло — вода, константы диэлектрической проницаемости, константы диссоциации и т. д.).

Чаще в основе токсичности лежат химические реакции токсиканта с определенными субстратами — компонентами живой системы.

В токсикологии (как и фармакологии) любой структурный элемент живой (биологической) системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант (лекарство), обозначают термином «рецептор». В таком прочтении это понятие ввел в химиобиологию в начале XX в. Па­уль Эрлих (1913).

Спектр энергетических характеристик рецепторлигандного взаимо­действия необыкновенно широк: от образования слабых, легко разруша­ющихся связей до формирования необратимых комплексов (см. ниже). Характер взаимодействия и структура сформировавшегося комплекса за­висят не только от строения токсиканта, конформации рецептора, но и от свойств среды: рН, ионной силы и т. д. В соответствии с законом дейст­вующих масс количество образовавшихся комплексов вещество-рецеп­тор определяется энергией взаимодействия (сродством) и содержанием обоих компонентов реакции (вещества и рецептора к нему) в биологиче­ской системе.

Рецепторы могут быть «немыми» и активными. «Немой» рецептор — это структурный компонент биологической системы, взаимодействие ко­торого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (на­пример, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос, ног­тей, или растворение ДЦТ в липидах вакуолей жировых клеток сальника и подкожной клетчатки). Активный рецептор — структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсикантом иници­ирует токсический процесс (например, активный центр цитохромоксидазы, взаимодействие которого с синильной кислотой приводит к острому отравлению).

Как известно, в биологии термин «рецептор» используется еще и для обозначения структур, способных избирательно взаимодействовать с эн­догенными молекулами-биорегуляторами (нейромедиаторами, гормона­ми, субстратами и т. д.) и принимающих непосредственное участие в вос­приятии и передаче регуляторных сигналов.

Для того чтобы избежать терминологических трудностей, для обозна­чения структурных элементов организма, взаимодействуя с которыми токсикант инициирует токсический процесс, вместо термина «рецептор» в настоящее время часто используют термин «структура-мишень».

Мишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

  • структурные элементы межклеточного пространства;

  • структурные элементы клеток организма;

• структурные элементы систем регуляции клеточной активности.
Любая клетка, ткань, орган содержит огромное количество потенциа­льных рецепторов (структур-мишеней) различных типов («запускающих»
различные биологические реакции), с которыми могут вступить во взаи­модействие химические вещества. Поэтому связывание токсиканта на ре­цепторе какого-то одного типа является избирательным лишь в определенном диапазоне его концентраций во внутренней среде.

Увеличение
концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спект­ра типов рецепторов, с которыми он вступает во взаимодействие, а следо­вательно, к изменению его биологической активности. Это одно из фундаментальных положений токсикологии, доказанное многочислен­ными наблюдениями.


^ Принимаются постулаты:

  • токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем боль­шее количество активных рецепторов (структур-мишеней) всту­пило во взаимодействие с токсикантом;

  • токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество связывается с «немыми» рецепторами, чем эффективнее оно действует на активные рецепторы (структуры-мишени), чем бо­льшее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма.

Наиболее часто токсический процесс развивается в результате воздей­ствия химических веществ на белки (повреждение структурных белков, нарушение активности энзимов), нуклеиновые кислоты, липиды био­мембран, селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов.

В результате такого воздействия клетки либо повреждаются (цитоток-сическое действие), либо нарушаются механизмы регуляции их функций.
^ Химизм реакции токсикант — рецептор

Взаимодействие токсиканта со структурами-мишенями подчиняется тем же закономерностям, что и любая химическая реакция, протекающая ex vivo, и, следовательно, во многом зависит от свойств вещества. Боль­шинство высокотоксичных соединений — инертные в химическом отно­шении молекулы. Химически активные соединения при контакте с по­кровными тканями немедленно вступают с ними во взаимодействие и, вызывая лишь местные повреждения, не проникают во внутренние среды организма.

Сила межмолекулярного взаимодействия между токсикантом, про­никшим во внутренние среды организма, и биологической молеку­лой-мишенью действует, как правило, локально; образующаяся связь способна к диссоциации. Высвободившаяся из связи с токсикантом био­мишень часто восстанавливает исходные свойства. В подобных случаях достаточно элиминировать несвязавшуюся часть токсиканта из организ­ма для того, чтобы сдвинуть химическое равновесие в сторону разруше­ния комплекса «токсикант — мишень» и тем самым устранить действие яда. Например, обратимо взаимодействуют со структурами-мишенями летучие неполярные растворители (гексан, толуол и др.), ингаляция кото­рых сопровождается нарушением сознания, развитием наркотического эффекта.

Некоторые токсиканты образуют с молекулами-мишенями прочные комплексы, разрушить которые возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще более прочную связь. В частности, для восстановления активности ацетилхолинэстеразы, ингибированной фос-форорганическими соединениями (ФОС), применяют вещества из группы оксимов, вступающие во взаимодействие с токсикантами и вызывающие тем самым дефосфорилирование активного центра энзима.

Иногда в процессе метаболизма ксенобиотика в клетках образуются весьма активные в химическом отношении промежуточные продукты. При действии на биомолекулы они образуют с ними чрезвычайно прочные связи, разрушить которые практически невозможно: биомишень повреждается необратимо. Таким образом, например, иприт взаимодействует с пуриновыми основаниями нуклеиновых кислот.

Типы химических связей, образующихся между токсикантом и структурой-мишенью, и их прочность (энергия связи) представлены в табл. 1.
^ Таблица 1 Различные типы связей, формирующихся между токсикантами и молекулами-мишенями организма



Как следует из приведенных данных, наиболее прочной является ко-валентная связь между токсикантом и молекулой-мишенью. Именно этот тип взаимодействия, как правило, приводит к необратимому поврежде­нию рецептора.
^ Взаимодействие токсикантов с белками

Основными функциями белков являются: транспортная, структурная, энзиматическая. Токсический эффект может развиваться при нарушении каждой из этих функций. Особое значение имеет ингибиторное действие токсикантов на энзимы.

^ Угнетение активности энзимов происходит различными путями, за­висящими от строения токсиканта. Возможны:

  • денатурация (изменение конформации) белковой части фермента;

  • блокада активных центров ферментов;

  • конкуренция с коэнзимом (его связывание, истощение запасов);

  • взаимодействие с аллостерическим центром;

  • взаимодействие с субстратом;

  • связывание активаторов ферментативной активности.

К числу веществ, денатурирующих белки, относятся крепкие щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых металлов. В основе денатурации ле­жит нарушение внутрибелковых связей, стабилизирующих вторичную, третичную, четвертичную структуру апофермента. Наиболее часто токси­канты взаимодействуют с СООН-, NH-, ОН-, SH-группами белков. Многочисленные токсиканты, взаимодействующие с SH-группами, на­зываются тиоловыми ядами (мышьяк, ртуть, люизит).

Целый ряд высокотоксичных соединений, структурно напоминая суб­страт, способны взаимодействовать с активными «центрами» энзимов, угнетая их активность. К таким веществам относятся ингибиторы холи-нэстеразы (ФОС, карбаматы и т. д.), ингибиторы аконитазы (метаболиты фтор-, хлоруксусной кислоты). Многие токсиканты, взаимодействуя с простетической группой энзимов, блокируют их активность. Таким спо­собом, например, сульфиды и цианиды ингибируют цитохромоксидазу, ряд других энзимов, простетической группой которых являются желе­зосодержащие порфириновые структуры.

Примерами токсикантов, взаимодействующих с субстратами с образо­ванием продуктов, ингибирующих активность энзимов, являются гидра­зин (взаимодействие с пиридоксалем, образование пиридоксальгидразонов, ингибиторов пиридоксалькиназы), мышьяковистая кислота (взаимо­действует с фосфоглицероальдегидом — продукт ингибирует гликолиз).

Известно, что целый ряд ферментов «работает» лишь в присутствии ак­тиваторов. К числу последних часто относятся ионы металлов: Mg, Mn, Со, Zn, Си, Са и т. д. Удаление указанных ионов из среды сопровождается существенным снижением активности ферментов. Представителями веществ, реализующих токсическое действие по этому механизму, являются хелатирующие агенты. Наиболее токсичные представители — производ­ные гидроксиизохинолина и дитиокарбаматы. Дитиокарбаматы связывают ион Си, активизирующий важнейший энзим метаболизма спиртов — аль­дегид дегидрогеназу. Некоторые производные дитиокарбаматов, образую­щие комплексы с Мп, Со, используются в качестве фунгицидов.

Поскольку подавляющее большинство процессов, протекающих в ор­ганизме, имеет ферментативную природу, угнетение активности фермен­тов — наиболее частая причина развития интоксикаций, имеющих самые разнообразные проявления.
^ Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами

Дезоксирибонуклеиновые кислоты — основной компонент хромосомно­го аппарата клеток. Рибонуклеиновые кислоты в клетках образуют три пула — информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функ­ция — участие в синтезе белка.

К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеи­новыми кислотами, относятся нитриты, сернистый, азотистый, кисло­родный иприты, этиленоксид, этиленимин, гидразин и его производные, гидроксиламин, нитрозамины, ареноксиды, полициклические углеводо­роды, метаболиты афлатоксинов, соединения мышьяка, золота и многие другие вещества. Эти токсиканты образуют ковалентные связи с амино­группами пуриновых и пиримидиновых оснований и с углеводно-фос­фатной основой молекул нуклеиновых кислот. При этом происходит на­рушение их свойств.

Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. При этом меняется конформация макромолекул. Так, известно высокое срод­ство к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраи­ваясь в молекулу ДНК между соседними парами оснований (интеркалация), изменяют ее структуру. Таков же, вероятно, механизм действия этидиумбромида, профлавина и др. Антрациклин, хлорахин, актиномицин и некоторые другие антибиотики также изменяют конформацию нуклеиновых кислот, не образуя с ними ковалентных связей.

Последствия повреждения ДНК и РНК зависят от дозы токсиканта и сопровождаются нарушениями процессов синтеза белка, клеточного де­ления и передачи наследственной информации.
^ Взаимодействие токсикантов с липидами мембран

Липиды — инертные в химическом отношении молекулы, поэтому их взаимодействие с токсикантами в основном носит физико-химический характер. Важнейшая функция липидов — формирование биологических мембран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, на­рушающие взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные связи), повреждают биологические мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами. К числу таких относятся многие спирты, преде­льные и галогенированные углеводороды, бензол, толуол («неэлектроли­ты»), детергенты (поверхностно-активные вещества: мыла, сапонины), окислители, щелочи и другие денатурирующие агенты, а также яды, обла­дающие фосфолипазной активностью (яды змей и т. д.). В результате на­рушения структурной целостности мембран развиваются деформация, лизис клеток и их гибель. При действии сапонинов на мембраны эритро­цитов развивается гемолиз. Действуя в малых дозах на возбудимые мемб­раны нервных клеток ЦНС, органические растворители, спирты вызыва­ют седативно-гипнотический эффект.
^ Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран

Реактивные структуры возбудимых мембран — это ионные каналы и се­лективные рецепторы для эндогенных биологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов и т. д.). Они представляют собой определен­ным образом организованный комплекс белковых молекул, встроенных в структуру биологической мембраны. Ионные каналы и рецепторные структуры в ряде случаев функционируют как единая система. Выделяют следующие типы селективных рецепторов мембран:

  • непосредственно формирующие ионные каналы;

  • связанные с G-протеинами;

  • обладающие тирозинкиназной активностью;

  • образующие межрецепторные сети.

1. Рецепторы, формирующие ионные каналы. К числу известных каналобразующих рецепторов относятся никотинчувствительный рецептор
ацетилхолина (Н-холинорецептор), ГАМК-ергический, глицинергиче-
ский рецепторы. Первый из упомянутых является каналом для ионов
Na+, два других — для ионов С1". Известно большое количество веществ,
действующих на эти рецепторы. Например, курарин, никотин, анабазин
(действуют на холинорецепторы), бициклофосфаты, норборнан, пикро-
токсинин (действуют на ГАМК-рецепторы), стрихнин (действует на ре­
цепторы к глицину).

К этой же группе рецепторов можно отнести Na+-, K+-, Са2+-каналы возбудимых мембран, для которых пока не найдены эндогенные химиче­ские агонисты. Тем не менее ионные каналы имеют рецепторную область связывания высокотоксичных ядов животного происхождения, таких как тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин и др.

^ 2. Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи
регуляторных сигналов в организме на молекулярном уровне представлен
механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассо­циированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). К числурецепторов такого типа относятся, в частности, мускаринчувствительные холинергические рецепторы (М-холинорецепторы), а- и р-адренорецеп-торы и т. д.

Функционирование системы передачи сигнала с помощью G-npo-теинов наилучшим образом изучено на примере р-адренорецепторов (рис. 1).

  1   2   3

Похожие:

План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор iconТоксикодинамика Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого...
Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности...
План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор iconВариант № I i. Дать ответы на вопросы: Антисептические и дезинфицирующие...
Антисептические и дезинфицирующие средства алифатического ряда (спирты, альдегиды). Механизм и особенности действия. Спектр действия....
План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор icon1. Изобразите графически зависимость концентрации участников реакции от времени: 2
Для реакции H2(г) + I2(г) → 2HI(г) до 1967 г являлся общепринятым следующий механизм (I)
План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор icon2. Сульфаниламидные препараты. Определения, механизм действия, классификация....
Сульфаниламиды – это группа синтетических противомикробных средств, обладающих широким спектром действия (грамм + и грамм – микроорганизмы,...
План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор icon2. Сульфаниламидные препараты. Определения, механизм действия, классификация....
Сульфаниламиды – это группа синтетических противомикробных средств, обладающих широким спектром действия (грамм + и грамм – микроорганизмы,...
План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор iconПлан-конспект лекции Тема лекции «Культура Античности»
Зелинский Ф. Ф. Древний мир и мы. Научно популярные статьи [1904]. Спб., 1997. ("Из жизни идей", т. 2)
План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор icon30. Иммунотропные средства. Определение группы. Классификация, механизм...
Иммуномодуляторы – это вещества природного или синтетического происхождения, которые оказывают регулирующие действия на иммунную...
План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор iconСредства, влияющие на передачу возбуждения в холинергических синапсах
Механизм действия: Связан с блокадой натриевых каналов в мембране аксона. Из-за этого нарушается возникновение потенциала действия...
План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор iconТема: Реакции иммунитета
Цель: Владеть техникой постановки реакции агглютинации и реакции преципитации для диагностики инфекционных заболеваний
План лекции. Механизм токсического действия Химизм реакции токсикант рецептор iconОсновы безопасности дорожного движения время реакции,утомление 
Затем он переносит ногу с педали газа на педаль тормоза и нажимает ее. Время, затрачиваемое на эти действия (от обнаружения водителем...
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2015
контакты
userdocs.ru
Главная страница